心脏就像是高辛烷值的发动机。心肌细胞拥有大量线粒体，可由脂肪酸供能，通过氧化磷酸化来加速ATP产生，保持发动机轰鸣运转。然而，心肌细胞做不到清洁燃烧。Nicolás-Ávila等最近的一项研究表明，为了保持整洁，心脏内的巨噬细胞会清除心肌细胞排出的衰竭线粒体1。本研究关注驻留在组织内的巨噬细胞，它指明了维持正常心肌的新途径，以及清理机制如何参与其中，而这些在心肌损伤后尤其重要。
胚胎的巨噬细胞在发育和自我更新过程中填充组织，或者从骨髓中定期补充。一旦驻入组织，这些巨噬细胞就会占据生态位，从而支持正常组织稳态和免疫监视。按照重量，心肌细胞占心脏的大部分，但心脏也包含成纤维细胞和心脏巨噬细胞（Nicolás-Ávila等将其称为心脏驻留巨噬细胞，或cMacs）；受到损伤时，cMacs能够动员和适应2。Nicolás-Ávila等使用标志物区分心脏巨噬细胞和心肌细胞，发现每个心肌细胞平均接触5个巨噬细胞（图1）1。
图1. 心脏巨噬细胞维持心肌细胞健康
Nicolás-Ávila等1最近的一项研究使用小鼠模型证明，每个心肌细胞周围平均有5个心脏巨噬细胞（图A）。作者将其称为心肌驻留巨噬细胞或cMacs，并描述了这些巨噬细胞是如何清除由心肌细胞排出、包裹在exopher内的已耗竭的线粒体。如果将心脏巨噬细胞耗竭，小鼠将出现与射血分数保留型心力衰竭一致的表现。这些研究者还表明，在小鼠中，巨噬细胞胞吐作用受体MerTK（骨髓-上皮-生殖酪氨酸激酶）如果受到破坏，将直接损害心脏巨噬细胞吞噬线粒体的能力（图B）。先前的研究表明，心脏损伤后的有效修复必须有完好的MerTK受体3。
作者通过遗传学方法从成年小鼠心脏中去除了cMacs，以此研究巨噬细胞对于心脏功能的意义1。在去除cMacs后的几日内，心肌细胞中的线粒体蛋白水平降低，形状异常的线粒体数量增加。这些线粒体功能受损，无法产生正常数量的ATP。此外，小鼠的超声心动图表明，左心室容积减小，充盈受损，即出现与射血分数保留型心力衰竭一致的表现。
Nicolas-Avila等利用标志物将心肌细胞、心肌细胞线粒体和巨噬细胞区分开来，发现线粒体实际上是从心肌细胞排出，并被附近的心脏巨噬细胞吞噬。此外，他们还发现心肌细胞排出的线粒体被包裹在称为exopher的结构内。相对于肌节运动蛋白等其他心肌细胞蛋白，心脏exopher富含线粒体蛋白。吞噬充满心肌细胞线粒体的exopher几日后，巨噬细胞就不再表达线粒体蛋白，这表明它们完全消化了已耗竭的线粒体。
线粒体从心肌细胞转移到巨噬细胞的过程需要功能正常的自噬系统，即细胞消化细胞器所采用的过程。在肾上腺素能应激下，心肌细胞会产生更多exopher；这个支持清除已耗竭的线粒体需要心脏巨噬细胞这一观点。exopher有磷脂酰丝氨酸作为标志物，后者向附近巨噬细胞发出“吃我”的信号。磷脂酰丝氨酸常存在于膜的内表面；当细胞发生损伤时，内表面会翻转到细胞膜的外表面，此时磷脂酰丝氨酸可启动邻近细胞的激活。MerTK受体是心脏巨噬细胞表面的受体，它是磷脂酰丝氨酸启动其他细胞激活的关键，此前已证明心脏损伤后的恢复必须有MerTK受体3。Nicolás-Ávila等证明，在缺乏MerTK的小鼠中，心脏巨噬细胞完好，但不能吞噬线粒体，这一发现表明MerTK参与了对线粒体的清除1。
MerTK的细胞外部分可被裂解并释放到血清中，然后我们可将其作为心肌梗死后患者的生物标志物进行检测3。研究者利用无法裂解的MerTK制造了实验模型，结果表明该模型在缺血再灌注损伤后的心脏功能优于正常小鼠，这表明巨噬细胞发挥心脏保护功能必须有完好MerTK 3。其他研究已经表明，通过MerTK进行的信号传导涉及MerTK胞质域的磷酸化，后者可增加钙平衡调节蛋白编码基因的表达，并且激活某些信号通路，这些信号通路可促进有助于消炎的生理活性脂质的合成4。
线粒体物质从心肌细胞转移到组织驻留巨噬细胞似乎是心脏的一个特性。其他组织（例如脾和肝脏）显然无法将已耗竭的线粒体大量转移到驻留的巨噬细胞。有趣的是，骨骼肌确实可以将一些线粒体转移到驻留的巨噬细胞，但转移的量比心脏中要少。骨骼肌受损后，线粒体聚集在细胞膜破裂部位，帮助肌细胞修复5。受损细胞无法有效地重新封闭或修复当然与释放较多线粒体相关。exopher释放过程所依赖的能量尚不清楚，但细胞可能会平衡细胞修复所需的能量和释放线粒体所需的能量。
视网膜的视杆细胞和视锥细胞也有较高的氧化磷酸化速度和许多线粒体。人类的MERTK突变会致盲；因此提示，具有吞噬作用并表达MerTK的视网膜色素上皮细胞可能同样可以吞噬exopher。与心肌细胞一样，视杆细胞和视锥细胞具有较长寿命，因此，这种清除功能可能是富含线粒体的高能量、长寿命细胞的一个特性。心脏巨噬细胞和MerTK通路为我们提供了改善心脏稳态，从而维持人体发动机清洁运转的新机会。
Disclosure forms provided by the author are available at NEJM.org.
Elizabeth M. McNally, M.D., Ph.D.
From the Center for Genetic Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago.
1. Nicolás-Ávila JA, Lechuga-Vieco AV, Esteban-Martínez L, et al. A network of macrophages supports mitochondrial homeostasis in the heart. Cell 2020;183(1):94-109.e23.
2. Farbehi N, Patrick R, Dorison A, et al. Single-cell expression profiling reveals dynamic flux of cardiac stromal, vascular and immune cells in health and injury. Elife 2019;8:e43882-e43882.
3. DeBerge M, Yeap XY, Dehn S, et al. MerTK cleavage on resident cardiac macrophages compromises repair after myocardial ischemia reperfusion injury. Circ Res 2017;121:930-940.
4. Cai B, Thorp EB, Doran AC, et al. MerTK cleavage limits proresolving mediator biosynthesis and exacerbates tissue inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:6526-6531.
5. Horn A, Van der Meulen JH, Defour A, et al. Mitochondrial redox signaling enables repair of injured skeletal muscle cells. Sci Signal 2017;10(495):eaaj1978-eaaj1978.
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