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北京大学姚尧博士解读
1：准实验研究与随机临床研究之间有何区别，当前研究采取的设计思路以及分析方法，对因果关系结论的可信度具有何重要意义？相较于既往观察性研究，当前基于人群的准实验研究有哪些新发现？
姚尧博士：前不久，戴维·卡德、乔舒亚·D·安格里斯特和吉多·W·因本斯这三位经济学家获得了2021年诺贝尔经济学奖。三位经济学家最重要的贡献在于，在经济学领域开创性利用“自然实验”方法进行因果关系推断，推动了因果关系方法论的发展。
经典的随机对照研究中，研究者将被试随机分配至处理组与对照组，以致两组除了一组接受了处理而另一组未接受处理之外，在其他所有方面不存在系统性的差异，对于事物间因果关系的识别，没有其他任何方法比随机对照实验更能够提供有说服力的经验证据。
然而，随机对照实验往往引起高昂的实施成本使得其缺乏可行性，或者一些研究在伦理上无法被接受。幸运的是，“自然实验”是随机对照实验的一种“替代品”，而且不会牵涉相关伦理问题。
本研究中，我们将所在省级政府基于“大气十条”政令下设定年均PM2.5浓度降低≥5%的研究对象为干预组，其余为对照组。使用双重差分（Difference-in-differences）方法对组间结果进行比较，分析空气污染物浓度变化与认知功能评分变化的关联性。
由于空气污染政策不受个体影响，在经济学中被认为是外生变量，因此本研究较传统关联性研究更能提示空气污染与认知衰退的因果关系推论。
Q2：如何通过空气质量干预影响老年人群的认知功能变化，这项研究带来了哪些有意义的启示？您所在团队未来还计划展开哪些工作？
姚尧博士：由于包括中国在内的发展中国家空气污染现状不容乐观。同时，人口快速老龄化使得越来越多脆弱的老年人暴露在室外和室内空气污染中，增加诸如认知衰退等患病风险即疾病负担。传统的针对个体的干预方案影响力有限，而针对环境的改善能兼顾到更广泛的人群。因此本研究结果为改善空气质量在内的营造老龄友好环境必要性提供重要证据。
由北大国发院曾毅教授领衔的老龄健康跨学科团队后续将基于“中国老年健康和家庭幸福调查”（CLHLS-HF），开展老龄友好环境对老龄健康促进方面的研究。
CLHLS-HF项目介绍链接：
https://opendata.pku.edu.cn/dataverse/CHADS
研究论文介绍
封面发表文章（截图来源：The Lancet Healthy Longevity）
2020年《柳叶刀》委员会发布的痴呆症预防报告内容显示，全球约40%的痴呆症由12种可调控风险因素引起，其中包括受教育程度低、高血压、听力损害、吸烟、肥胖、抑郁、体能活动不足、糖尿病、社交缺乏、过量饮酒、创伤性脑损伤以及空气污染。
空气污染物是一种复杂的混合物，包括悬浮的颗粒物质（PM）、臭氧、硫氧化物、氮氧化物、挥发性有机化合物和金属等。
在当前这项基于人群的自然实验研究中，研究人员探索了中国清洁空气法“大气十条”（CCAA）对老年人群认知功能变化的影响。研究人员对中国老年健康调查（CLHLS）中2014年以及2018年这两个调查阶段期间收集的数据进行双重差分（difference-in-differences）分析。
2014年以及2018年这两个调查阶段期间共有来自中国23个不同省份的2812例人群（平均年龄为81.0岁；其中50.1%为女性，57.6%来自农村）参与研究。其中，2251例（80.0%）人群被纳入干预组，561例（20.0%）人群被纳入对照组。
干预组人群生活的地区，当地政府计划自2014年起PM2.5水平每年至少减少5%；而对照组人群生活的地区，当地并未设置PM2.5减少相关目标。
研究人员通过MMSE测定患者整体认知功能，并基于混合效应模型评估CCAA实施前后MMSE评分变化的组间差异，以及MMSE评分纵向变化与PM2.5浓度或其他污染物变化之间的联系。
控制潜在混杂因素后的分析结果显示，2014年至2018年期间，干预组人群与对照组相比MMSE评分降低幅度显著更小，换言之，认知衰退更慢，平均组间差异达到2.45分（95% CI 1.32–3.57）。这一结果再次验证，空气污染对大脑健康存在有害影响。
值得关注的是，当前研究还发现空气污染物中PM2.5和SO2的暴露水平与认知功能的衰退速度具有稳健的剂量反应关系。
▲MMSE评分与污染物四分位数间距（IQR）变化之间的关系（图片来源：参考资料[1]）
总体而言，当前这项研究证实，对于2014年以及2018年这两个调查阶段的所有人群而言，PM2.5暴露水平的升高与认知功能的下降有关，且若PM2.5暴露水平下降幅度较大，则相应的认知功能下降程度也较小。基于研究发现，实施严格的清洁空气政策或将有助于减缓空气污染相关的老年人群认知老化的风险。
另外《柳叶刀》期刊还邀请了复旦大学阚海东副院长和陈仁杰教授对本研究进行述评。述评文章指出，空气污染一直被认为是对人类健康产生威胁的最大环境因素之一，既往越来越多流行病学和机制研究的证据提示，空气污染为痴呆症的全新风险因素，但两者间的因果关系推论一直未能有更加详实的证据。
当前这项工作在个体水平上进行准实验研究设计，为在现实世界环境中建立长期暴露于空气污染和认知功能变化之间的因果关联提供可能。研究分析数据为空气污染和认知功能变化之间的关系提供了强有力的科学证据，具有非常重要的意义！
专家介绍
姚尧
副研究员，博士生导师
北京大学中国卫生发展研究中心
2018年毕业于中国人民解放军医学院/国家老年医学临床疾病研究中心，获老年医学博士学位。北京大学博雅博士后、杜克大学医学院博士后，合作导师曾毅教授/院士；
参与包括中国老年健康调查（CLHLS）、中国海南百岁老人调查（CHCCS）等老年健康队列工作；
以第一/通讯作者身份在Lancet Public Health、Lancet Healthy Longevity、Age and Ageing、Aging Cell和中华老年医学杂志等学术期刊发表论文多篇；
担任BMC Geriatrics、Frontiers in Medicine（客座副主编）等期刊编委，为BMJ、Lancet Public Health、Advanced Science等杂志外部审稿人，任中国老年学与老年医学青年委员会常委。现为北京大学医学部“中国队列共享平台”老龄健康工作组协调人和“Global CardioVascular Risk Consortium (GCVRC)”亚洲区协调人。
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