肝纤五项是什么检查？为什么会在北上广的大医院广泛开展？

一、我国肝病流行病学现状

慢性肝病的发生率在中国居高不下。数据统计，2020年中国慢性肝病患者人数可能超过4.47亿。

我国曾一度是乙肝感染率最高的国家，虽然近30年的乙肝防治工作让情况大为改观，但据2018年《柳叶刀》发布的报告显示，中国仍有约8000万的乙肝病毒携带者，包括2000万人的确诊病例。

另一方面，脂肪肝的患病人数在不知不觉中超过了两亿。这种因为“吃喝”导致的肝病负担与不断提高的生活水平呈正相关趋势。2020年，武汉大学人民医院研究团队发表在Hepatology的研究“Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China”显示，中国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已跃居为我国最常见的肝脏疾病，2018年的患病率达到32.9%（95%CI：28.9%-36.8%），与中国肥胖的上升趋势平行。

不过，即便体重正常，脂肪肝依然有可能找上门。据统计，在所有BMI<23的人群中，脂肪肝约有3%-30%的概率；全球NAFLD人群中，约40%被归类为非肥胖人群。

饮酒则是诱发肝脏疾病的另一大原因。根据2018年更新的 《酒精性肝病防治指南》，长期饮酒超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d、女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量≥80g/d，则可引起酒精性肝炎。而根据世卫组织《2018全球酒精与健康报告》，2016年，中国15岁及以上人群人均年摄入纯酒精量高达7.2升^[3]。

图1 中国1999-2018年各类肝病发展趋势

二、肝纤维化与肝硬化

肝纤维化（fibrosis of liver）是一种世界范围内的高发病率和高死亡率疾病，是多种损伤因子持续作用下的创面愈合反应，以细胞外基质的累积以及瘢痕的形成为特征。若不能及时控制，会进一步发展为肝硬化，并伴有一系列的致命并发症，如肝功能衰竭、门静脉高压、肝腹水、肝性脑病等^[6]。几乎所有的慢性肝病都会引发肝纤维化，肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必由阶段。

如果肝脏长期发生损伤，肝脏发生纤维化的程度就会越来越深，肝细胞运作受到阻碍，正常的代谢功能难以发挥，到演变为肝硬化时则事态无法逆转且将危及生命。

现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则无法逆转，所以肝纤维化是肝病转归的关键节点，是慢性肝病恶化为肝硬化的“门槛”，值得关注。

图2 慢性肝病的恶化路线

三、肝纤维化发生机制

肝纤维化的发生是对肝细胞或胆管细胞损伤的反应，而纤维化疾病的进展主要是由炎症过程失调驱动的。

激活的肝星状细胞（HSC）、骨髓来源的细胞、汇管区成纤维细胞和上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）是肌成纤维细胞的来源。其中，HSC的持续激活是肝纤维化发生发展过程中的关键环节。在肝毒性药物、HBV或HCV感染和氧化应激信号等刺激因子的作用下，肌成纤维细胞被激活，表现为增殖和迁移能力增强，并且对凋亡有相对的抵抗能力。在纤维化期间，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1和TIMP-2增加，基质金属蛋白酶（MMP）1、8、13减少，胶原合成增加而降解减少，导致了肝纤维化进展^[10]。

图3 肝纤维化发生的分子机制

四、肝纤维化诊断方法与指标比较

纤维化和肝硬化传统上是通过活检来诊断的。然而，近几十年来，世界各地的科学家已经表明，公认的“诊断金标准”——活检的形态学评估有许多局限性：肝活检是侵入性方法，不仅有造成感染的风险，而且不宜多次穿刺，患者接受度低。

最近的研究表明，通过非侵入性方法评估纤维化程度与形态学研究一样准确。

近年来，许多血清标志物被认为是肝纤维化分期的无创诊断，其中研究最多的是透明质酸、IV型胶原蛋白及其与各种常见实验室检查的结合，已在北上广等一线城市的医院和第三方检验所广泛开展。

图4 肝纤维化诊断指标在兼备严重肝纤维化和轻度肝纤维化时的性能对比

五、肝纤五项血清学指标与检测意义

• 透明质酸(HA)

HA是一种最单一的糖胺多糖，是由间质细胞合成，经淋巴路到淋巴结，最终入血。大多数HA由肝脏内皮细胞摄取，并由间质细胞将其降解为乙酸和乳酸，经肾排出。

国内外已有较多关于HA在肝病中应用的报道，其结果可归纳为：急性肝炎、慢迁肝、慢活肝和肝硬化时血清HA均有不同程度升高，与肝脏损害程度、肝纤维化活动程度相关。但应注意，恶性肿瘤、类风湿关节炎及呼吸窘迫综合征等患者血清HA升高。

• 层粘连蛋白(LN)

LN又称层黏素、极层素，是基质中一种非胶原性结构糖蛋白，为基底膜的特有成分，经消化酶分解为7个肽片段，大部分抗原决定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量约为250KD。

目前多数学者认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但非特异的恶性肿瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。

• Ⅲ型前胶原末端肽(PⅢPNP)

PⅢPNP由细胞分泌到血液中时，氨基(N)端和羧基(C)端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。PⅢPNP直径为60nm，这些肽端可调节胶原纤维的直径。

国内外有关PⅢPNP的研究报道多认为PⅢPNP至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的PⅢPNP升高的情况。其次，在各种肝病中血清PⅢPNP含量有较大重叠，所以难以确定肝病的类型。

• Ⅳ型胶原

Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下，是构成基底膜的主要成分，与LN有高度亲合性，过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养受限，从而加剧肝脏病变。在肝纤维化性早期已有Ⅳ胶原的沉积。

• 甘胆酸（CG）

CG是胆酸与甘氨酸结合而成的结合胆酸。95%的胆酸由小肠粘膜重吸收入血，经门静脉输送至肝脏，由肝细胞摄取。当肝细胞受损时，或者发生胆汁淤滞时，均可使血中CG含量增高。

目前关于CG作为肝纤维化的生物标志物研究最少，但为数不多的研究已表明，CG是比谷丙转氨酶(ALT)、胆红素等生化指标更为敏感的肝损害的生化指标，尤其是伴肝硬化的肝功能损害。与此同时，也有研究表明，CG可应用于肝纤维化分级及预后。

图5 肝纤维化程度与肝纤四项的血清水平关系^[7]

  

综上，PIIIPNP能反映胶原代谢情况；C IV增高反映基底膜的形成与破坏增加；LN则反映基底膜转化，与门静脉高压有一定关系；而HA则反映肝纤维化活动及肝损伤；CG是最敏感的肝损伤指标。

肝纤维化五项在肝炎不同的发展时期有不同的变化，但其血清水平与肝纤维化程度并不是规律的正相关关系。因单项指标特异性不佳，所以临床一般以套餐组合形式同时开展四项或五项。肝纤维化五项是肝脏疾病发展过程中的动态转归指标，其动态观察的临床意义远远大于一次的检测结果^[9]。

  

六、适检人群

• 长期饮酒者；

• 乙肝或丙肝感染者；

• 肥胖、糖尿病、糖尿病前期以及患有代谢综合征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其亚型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）高危人群；

• 血色素沉着症，或铁过多患者；

• 胆管阻塞患者；

• 慢性心衰患者；

• 自身免疫性肝炎患者及其直系亲属；

• 某些药物也会导致肝纤维化，使用时应注意进行肝纤维化检查：胺碘酮、 氯丙嗪、甲氨蝶呤、异烟肼（抗结核药）、甲基多巴（降血压药）等；

• 肝病高危人群体检时。

七、安图产品

安图生物作为肝纤五项标杆品牌，产品成熟，五项齐全，可报告范围宽，结果与放免一致性好，而且配套600速全自动化学发光仪，操作比传统方法更方便、安全。

安图生物的肝纤维化产品在全国用户众多，尤其是在东南沿海和金域医学检验所体系中，广受用户认可。

【参考文献】

[1]Zhou J, Zhou F, Wang W, et al. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020 May;71(5):1851-1864. doi: 10.1002/hep.31150. PMID: 32012320.

[2]Zhang, Z., Zhong, X., Shen, H. et al. Biliary NIK promotes ductular reaction and liver injury and fibrosis in mice. Nat Commun 13, 5111 (2022). 

[3]《2018酒精性肝病防治指南》

[4]《2018全球酒精与健康报告》

[5]Pragyan Acharya, Komal Chouhan , Sabine Weiskirchen,et al. Cellular Mechanisms of Liver Fibrosis. [J]Frontiers in Pharmacology,2021,12: 671640

Zhiyang Chen , Yichen Ma , Jingyao Cai, et al. Serum biomarkers for liver fibrosis.[J] Clinica Chimica Acta 537 (2022) 16–25

[6]司晶,唐露,李臣诚,等.肝纤维化的发病机制及其治疗药物研究进展[J].药学进展,2021(3);

[7]Guo-Guang Xu,Chen-Yu Luo,Shan-Ming Wu，et al. The relationship between staging of hepatic fibrosisi and the levels of serum biochemistry.[J]Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International，2002,Vol 1.No2（May）:246-248;

[8] Hadi Parsian 1,2 , Mohammad Nouri 3 , Ali Rahimipour 4 ,et al.Comparison of Five Liver FibrosisIndexes with Serum Levels of Laminin andN Terminal Peptide of Procollagen Type III inChronic Hepatitis Patients[J]

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[9]林利静,徐列明.肝纤维化四项血清标志物是否存在可信诊断价值[J].肝脏,2012,17(6):433-435

[10] 郭悦承，陆伦根.肝纤维化临床诊断与治疗研究进展.实用肝脏病杂志，2022,25(3):305-308.

[11] Elena A. Kulebina, Andrey N. Surkov. Progress of non-invasive diagnostic of liver fibrosis: review of modern laboratory methods[J]. МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ: 2020;(11):224–232

编辑：yeah  审校：小冉