泼尼松≥5mg/d，心血管疾病风险增加7%，RA患者尽早减量激素！
对于RA患者而言，使用全身性糖皮质激素可能“弊＞利”
糖皮质激素（GC）的由于其迅速减轻关节肿胀、疼痛的强大抗炎作用，常用于类风湿关节炎（RA）患者的病情控制。2023年7月，一篇香港中文大学的谭丽珊教授、苏晧教授及其团队发表于Ann Rheum Dis的研究结果对探究了RA患者应用糖皮质激素后可能的心血管疾病风险。图1.研究标题截图
研究者们回顾性分析了2006年至2015年香港公立医院中大于等于18岁且诊断RA之前未患有主要不良心血管事件（MACE）的患者，并随访平均8.7年。借此机会，医学界风湿免疫频道特邀香港中文大学的苏晧教授，深入解读该研究，分享研究历程，让我们往下继续了解研究内容吧～2022年我国《类风湿关节炎诊疗规范》推荐糖皮质激素适用于以下两类RA患者：▌（1） 临床上遇到中、高疾病活动度初治RA或更换传统合成改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗方案时，在DMARDs治疗基础上，联合糖皮质激素作为桥接治疗，可口服、肌注或静脉注射。▌（2） RA关节外受累或重叠其他结缔组织病，可根据受累部位、严重程度予以糖皮质激素治疗。并且ACR指南、EULAR指南以及我国指南均明确RA治疗达标后糖皮质激素减停的原则——病情得到控制的RA应在3个月内停用糖皮质激素。随着对RA人群预后随访数据不断收集，越来越多的研究观察到使用糖皮质激素的RA患者有更高的心血管事件、骨质疏松、白内障、青光眼风险，进而提出糖皮质激素治疗无安全使用期限或安全剂量范围，如果无法避免使用，则应尽早停用。RA症状更严重的患者更易出现MACE，860名患者首次出现！
该本研究中MACE被定义为心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛、缺血性或出血性脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作和CV死亡的复合疾病。GC的每日剂量统计了药物强度（例如，5mg）、用药频率（例如，每天一次）、剂量（例如，2片）和分配数量（例如，14片）。GC使用的持续时间通过分配量除以规定的每日剂量来计算。考虑到不同类型GC相对抗炎作用的差异，将每种GC的剂量换算成泼尼松当量剂量。表1.整个队列中类风湿关节炎（RA）患者的基线特征报告为平均值±SD或n（%）（可滑动查看全图）本研究共纳入12233名RA患者进行分析，并随访了105825人/年（person-years）。该队列的平均和中位随访时间分别为8.7（±3.2）和10（IQR=2-13）年。共有860名（7.0%）患者首次出现MACE。粗发病率为每1000人年发生8.13例。分析这些人群发现他们不仅既往存在传统CV风险因素比例高，而且RA症状更重，更易得MACE，同时更少接受过csDMARD、bDMARD、NSAID等药物治疗。表2.在类风湿关节炎队列中使用人口统计学变量作为时间固定变量以及其他特征作为时间依赖性预测因子（每次随访时更新）的多变量Cox比例风险回归模型（可滑动查看全图）可以看出，患者泼尼松剂量≥5mg/d会显著增加MACE的风险（ESR模型：HR2.02，95%CI 1.72至2.37；CRP：HR1.87，95%CI 1.60 至2.18）；而泼尼松剂量＜5mg/d与MACE风险无关（表2）。MACE的其他独立预测因素包括年龄较大、男性和ESR/CRP升高，而NSAIDs和MTX暴露与MACE风险降低相关。接受不同GC剂量的患者组，各自无MACE的Kaplan-Meier生存曲线如图2所示。图2.类风湿关节炎患者在不同的每日糖皮质激素剂量下无主要不良心血管事件生存期Kaplan-Meier曲线。随访前3年，各组曲线重叠；自第3年起，泼尼松剂量<5mg/d组的曲线仍与未接受GC的组重叠，但患者使用泼尼松≥5mg/d可显著降低无MACE生存期。表3.服用泼尼松5mg/d的类风湿关节炎队列中，使用人口统计学变量作为时间固定变量和其他特征作为时间依赖性预测因素（每次随访更新）建立多变量Cox比例风险回归模型（可滑动查看全图）在多变量模型中，接受泼尼松≥5mg/d的患者每月发生MACE的风险增加7%（表3）。研究者应用倾向性评分逆概率加权法（IPTW）处理已得到的数据，结果与回归模型的主要结果一致。（1） 在这个基于人群的现实世界数据库中，在控制混杂因素后，长期随访发现使用GC的患者后续主要不良心血管事件的风险最高可增加两倍以上。（2） 使用GC≥5mg/d的患者未发现安全使用期限。（3） 使用<5mg/d剂量的泼尼松似乎不会增加RA患者的心血管风险。为了让读者们更深入浅出地了解该研究的成果，我们特地邀请到香港中文大学的苏晧教授来为我们答疑解惑！★对话苏晧教授：
使用糖皮质激素治疗RA历来已久，特别是在中/重度RA患者的治疗方案里常使用糖皮质激素进行联合治疗。这项研究提示RA患者使用糖皮激素治疗会伴随主要心血管不良事件风险升高，并推荐应尽早停用或减停至小剂量糖皮质激素（<5mg）。这对RA患者的长期随访及治疗有何提示意义?目前糖皮质激素多用于RA患者的初始治疗，当今多种DMARDs、生物制剂、靶向药物可选择的前提下，国内外不推荐将糖皮质激素作为RA患者的长期治疗药物。尽管糖皮质激素短期的治疗效果很好，其带来的长期副作用暂时难以避免，因此RA患者在更换药物方案时应考虑选择副作用更小的药物，而非轻易的加用糖皮质激素。
我们这项研究明确了使用糖皮质激素会提高RA患者的心血管风险，希望能提示临床医师及患者尽早停用糖皮质激素。随着更多新药物的出现，“糖皮质激素作为桥接治疗”未来会有更好的替代方案。 通常以哪些指标来衡量RA患者调整糖皮质激素的剂量以及减量速度？比如关节肿胀、关节疼痛、关节破坏程度？请您谈谈您的看法。RA患者调整糖皮质激素的剂量以及减量速度同国际上主流指南建议一致（编辑注：见本文开头处指南），治疗目标是患者的病情完全缓解；如果不能做到完全缓解，患者的病情保持低活动度，也可以接受。目前常用疾病活动指数28（DAS28）、临床疾病活动指数（clinical disease activity index，CDAI）、简化疾病活动指数（simplified disease activity index，SDAI）来评估病情，根据评估结果决定是否减停激素。
既然使用糖皮激素的RA患者伴随MACE风险升高，是否建议这类患者同时使用预防MACE的药物?我们观察到存在较高MACE风险的RA患者，往往同时存在传统的可引起MACE风险的因素。我们更推荐通过早期控制高血压、高胆固醇、吸烟等传统危险因素，并控制疾病活动度（炎症发作次数）来预防MACE。特别是对于男性RA患者，在我们的研究中“男性”作为MACE的独立预测因素，更应注意加强控制上述传统危险因素。此外，虽然我们观察到NSAID、MTX、HCQ与较低的MACE风险相关，但抗血小板、抗凝药物等药物是否能降低使用糖皮激素的RA患者的MACE风险，还需要更多的研究证据。
研究讨论部分提到使用小剂量糖皮质激素的RA患者没有表现出骨密度降低（RH-GIOP研究），这是否会改变既往指南“无论激素剂量高低及给药途径如何，建议对所有需要长疗程（≥3个月）激素治疗的患者行GIOP的预防和治疗”这一观点？这一点还不能给出明确结论。在这篇研究里我们主要讨论了使用糖皮质激素对RA患者的心血管事件有影响，以小于5mg/d的极低剂量糖皮质激素治疗RA患者，可能我们不需要担心患者出现远期心血管不良事件。除了心血管风险以外，长期应用＜5mg/d糖皮质激素还存在2个问题：①极低剂量糖皮质激素能否有效控制RA患者的疾病活动度暂不明确；②是否会增加RA患者出现高血糖、高血压、骨质疏松等其他已知的糖皮质激素副作用的风险仍未可知。
关于RA患者低剂量使用糖皮质激素这方面的研究，苏晧您有哪些心得想与读者分享？患者长期应用药物而出现副作用的几率较低，因此回顾性分析某种药物在人群中的长期应用下的不良反应十分困难。由于随访时间短，混杂因素多，常见的如使用随机对照试验来研究具体某种药物的副作用，无法获得很好的研究结果。这种情况下更推荐使用大数据研究进行分析，并且需要使用工具对数据进行提纯及分析，未来可能会更多的依靠人工智能这样的技术来高效处理复杂数据。
苏晧教授
● 2014年获得香港中文大学生物统计学和流行病学理学硕士学位● 在包括ARD，A&R和风湿病学等期刊上发表了50多篇文章，为《临床风湿病和免疫学杂志》的副主编，APLAR肌炎协会的召集人，主要研究领域为炎症性关节病，肌炎和系统性红斑狼疮等。
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