这个曾经的违禁药品，今天演变成了骨髓瘤的「救星」

不久前，我们刚刚介绍过多发性骨髓瘤的治疗。最近又有一种多发性骨髓瘤的新药登上了顶级医学期刊NEJM^[1]。

这一药物叫做Mezigdomide。本次I/II期临床研究中，第2阶段剂量扩展队列的101名三级难治性多发性骨髓瘤患者在Mezigdomide联合地塞米松治疗后，客观缓解率41%，中位缓解持续时间7.6个月，中位无进展生存期4.4个月。

这一药物采用了一种全新的治疗策略——蛋白质降解。通过将目标蛋白连接到E3泛素连接酶，Mezigdomide可以选择性降解造血细胞发育和分化中的关键转录因子Ikaros和Aiolos。而它的诞生还跟上世纪一场举世闻名医学丑闻有关。

Mezigdomide联合地塞米松治疗一周后，骨髓中的癌细胞大大减少

靶向治疗是癌症治疗非常重要的一部分，但并非所有的癌症靶点都可以很容易的被靶向。现在最常见的两类靶向药，一是小分子的TKI，只适合各种酪氨酸激酶靶点；另一类是大分子的单克隆抗体，只适合细胞表面的靶点。

除了这些靶向方法外，还有一类几乎可以靶向所有癌症靶点的治疗策略——蛋白质降解，利用人体中的泛素-蛋白酶体系统选择性的降解靶蛋白，治疗癌症。这种治疗策略其实早就在多发性骨髓瘤中应用了。

上世纪60年代，医学界爆出一个惊天丑闻，被广泛用于缓解早孕反应的反应停（沙利度胺）有很强的致畸能力，导致了很多“海豹儿”的出生。不过在上世纪90年代，沙利度胺又被发现对骨髓瘤有很强的治疗作用，被用于骨髓瘤的治疗。

反应停事件导致的海豹儿

后来，人们又在沙利度胺的基础上开发了治疗骨髓瘤效果更好的来那度胺和泊马度胺，这两个药物到今天也依然是治疗多发性骨髓瘤的标准药物。

那么沙利度胺为什么会致畸？它又为什么能治疗骨髓瘤？长期以来这一直是个未解之谜。

直到2010年，东京工业大学的Hiroshi Handa团队发现了沙利度胺的作用靶点——蛋白质cereblon。这种蛋白是E3泛素连接酶复合物的底物接头，沙利度胺的致畸作用正是通过cereblon产生的，而它治疗骨髓瘤的作用也是通过cereblon降解了两个骨髓瘤的关键转录因子Ikaros和Aiolos。

根据这一作用机制，研究人员们设计出了更强力的蛋白降解剂Mezigdomide。Mezigdomide与cereblon的结合更加紧密，在体外可以杀死来那度胺耐药的cereblon低表达骨髓瘤细胞。

Mezigdomide通过泛素途径降解Ikaros和Aiolos，效果比泊马度胺和来那度胺更好

本次临床研究分为第1阶段的剂量递增队列和第2阶段的剂量扩展队列。通过第1阶段的研究，研究人员确定了Mezigdomide的最大耐受剂量为1.0mg/天，这也是第2阶段中使用的剂量。

疗效上，第1阶段77名患者中1人完全缓解，9人非常好的部分缓解，9人部分缓解，客观缓解率25%。而且，这19名得到缓解的患者中，有16人对来那度胺耐药，14人对泊马度胺耐药。

而第2阶段共纳入了101名患者，中位接受过6线先前治疗，都是三级难治性疾病。其中30%还接受过抗BCMA治疗，包括靶向BCMA的ADC、双特异性抗体和CAR-T。

在Mezigdomide联合地塞米松治疗后，第2阶段101名患者共有2人严格完全缓解，3人完全缓解，20人非常好的部分缓解，16人部分缓解，客观缓解率达到41%。中位随访7.5个月后，这些患者中位无进展生存期4.4个月，得到缓解的患者中位缓解持续7.6个月。

第2阶段扩展队列中的疗效

安全性上，研究中主要的不良事件是中性粒细胞减少、感染、贫血和血小板减少，29名患者因这些不良反应减少治疗剂量，6名患者停止治疗。由于Ikaros和Aiolos也是髓系血细胞发育必须的转录因子，这些不良反应都在研究人员的预期之中，并在停药或减药后可逆。

目前，研究人员已经启动Mezigdomide与泊马度胺对比的III期临床研究，期待它能再给我们带来惊喜。咚咚这里也整理了一些国内多发性骨髓瘤的临床研究，具体情况如下，感兴趣的朋友可以和我们联系：

---

参考文献：

[1]. Richardson P G, Trudel S, Popat R, et al. Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2023.