奥希替尼耐药？搞清原因，选对策略，治疗有效率依然近100%！

2017年5月，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在中国正式上市。一年多来，越来越多的晚期肺癌患者，接受了该药物的治疗。对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291治疗后，中位无疾病进展生存时间大约是10个月左右。

因此，越来越多的中国患者，已经开始出现针对AZD9291的耐药。

AZD9291，是目前上市的唯一一个靶向EGFR的第三代靶向药，截止目前第四代靶向药并未研发成功。因此，面对AZD9291耐药，下一步到底该怎么办，一直是众多医学专家和病友关心的焦点。咚咚肿瘤科也曾发表数篇科普文章，给咚友们支招，尤其是下面这篇良心科普，通俗易懂、面面俱到，强烈建议大家温故而知新：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？

不过，上面那篇文章是一年多前写的；一年多过去了，学术界又取得了很多新的进展，这里给大家补充一些全新的资讯和建议。

01

耐药机制，逐渐清晰

2018年3月，上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416基因的测序分析。结果显示，导致AZD9291耐药的主要原因如下：

① EGFR基因再次突变

EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近半壁江山。

② 其他基因突变

包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

③ 转化成了小细胞肺癌

2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示，耐药的病人可以分为两大类：

• 一类患者出现耐药的时候，T790M突变依然还在，这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长，这类患者占32%（13位）；

• 另一类患者出现耐药的时候，T790M突变已经消失，这类患者疗效维持时间较短，这类患者占68%（28位）。

发生耐药的原因，主要有如下的可能性：

 

① 耐药时依然携带T790M突变

9名患者出现了C797S突变，2名患者出现了PIK3CA突变。

② 患者耐药后T790M突变丢失

6名患者发生了小细胞肺癌转化，4名患者MET基因扩增，2名患者发生了BRAF突变，2名患者发生了PIK3CA突变，1名患者KRAS突变，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

类似的研究越来越多，从上述研究中我们可以得出结论：导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

对于病友而言，如何才能知道自己为何耐药了呢？方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测！

02

找准原因，一击必杀

针对上面提及的这些耐药原因，到底应该如何克服呢。本文基于大量文献阅读和临床经验，给出如下建议：

① EGFR C797S

如果是反式突变（发生概率其实不高），可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药；如果是顺式突变，目前还是建议化疗。

② MET扩增

建议AZD9291联合MET抑制剂（INC280、克唑替尼、Savolitinib等）。

③ BRAF突变

建议AZD9291联合BRAF抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）。

④ RET突变

建议AZD9291联合卡博替尼，当然更好的是AZD9291联合BLU-667。2018年9月发表在《cancer discovery》杂志上的研究显示：AZD9291耐药后出现RET融合突变，采用AZD9291联合BLU-667治疗，2名患者全部有效，肿瘤缩小80%。下图是这两位患者接受治疗前后的CT图像：

患者治疗前后对比

⑤ 小细胞肺癌转化

建议尝试EP方案化疗。

⑥ 其他机制

有待进一步研究，暂时推荐化疗。

参考文献：

1. Zhe Yang, Nong Yang, Qiuxiang Ou, et al. Investigating novel resistance mechanisms to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res.

2. Geoffrey R. Oxnard, MD; Yuebi Hu, AB; Kathryn F. Mileham, MD; Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncology.

3. Zofia Piotrowska, Hideko Isozaki, Jochen K. Lennerz, et al. Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion. Cancer Discov.