对于一个患有阿尔茨海默病的人来说，时间是无法倒流的。当开始经历失忆和其他令人担忧的症状时，认知能力下降已经开始了。数十年的临床试验也未能提供能够恢复记忆的治疗方法。
如今，格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的研究人员正从不同的角度来应对这种毁灭性疾病。在《细胞报告》（Cell Reports）上发表的一项新研究中，他们证明了大脑活动的特定模式可以提前很长时间预测年幼小鼠在年老时是否会出现阿尔茨海默样的记忆缺陷。
这项研究的资深作者格拉德斯通资深研究员黄亚东教授说：“能够在症状出现之前很长的时间就预测出来，会为预防阿尔茨海默病的干预措施提供新的机会。”
这项新研究是建立在2016年对载有载脂蛋白E4（ApoE4）基因的小鼠的研究基础上。携带ApoE4基因的人患阿尔茨海默病的风险增加，但不能保证患此病。随着年龄的增长，ApoE4小鼠经常(但不总是)出现与阿尔茨海默病患者类似的记忆丧失症状。
在先前的研究中，黄亚东教授和他的团队研究了一种大脑活动，称为锐波波纹（sharp-wave ripples，SWRs），它在哺乳动物的空间学习和记忆形成中具有直接作用。当处于休息状态的小鼠或人类的大脑快速且重复地回放最近在一个空间(如迷宫或房子)中移动的记忆时，SWRs就会发生。
这项新研究的主要作者，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）生物医学科学研究生课程的即将毕业的埃米莉·琼斯（Emily Jones）博士说：“SWRs有两个重要的可测量的组成部分：SWR丰度和短伽马波（SG）。总的来说，SWR丰度可以预测ApoE4小鼠学习和记忆通过迷宫的速度，SG power可以预测这种记忆的准确性。”
Emily Jones（左）和黄亚东教授（右）
早期的研究表明，与健康的老年小鼠相比，老年ApoE4小鼠的SWR丰度较低，SG能力较弱。基于这些结果，Jones和她的同事们假设，测量SWR活性可以预测ApoE4小鼠在衰老过程中可证明的记忆问题的严重程度。
为了验证这个想法，研究人员首先记录了静止状态下老年ApoE4小鼠的SWR活动。一个月后，他们让小鼠执行空间任务来测试他们的记忆。他们发现，SWR少、SG低的小鼠确实更有可能有更差的空间记忆缺陷。
黄亚东教授说：“两年后，我们实际上成功地用不同的小鼠复制了这个实验。令人吃惊的是，我们能够根据第一组研究对象的SWR活动，高精度地预测第二组研究对象的学习和记忆缺陷程度。”
更惊人的是该团队下一次实验的意想不到的结果。
研究人员很好奇SWR活动是如何在小鼠一生中演变的，此前没有人对此进行过研究。因此，他们从幼年——远在记忆缺陷出现之前——到中年，直到老年，定期测量ApoE4小鼠的SWRs。
Jones说：“我们认为，如果幸运的话，我们在小鼠中年时进行的SWR测量可能与后来的记忆问题有某种预测关系。”
令人惊讶的是，分析显示，SWR丰度和SG能力的早期缺陷预测了10个月后哪些小鼠在记忆任务上表现更差——相当于人类的30年。
Jones说：“我们没有把宝押在这些结果上，即没有记忆问题的幼年小鼠已经有了导致老年记忆缺陷的种子，虽然我们很想这么做，但我们认为提前这么久预测是很荒谬的。”
由于在人类身上也发现了慢波反应，这些发现表明，早在记忆问题出现之前，SWR丰度和SG能力就有可能成为阿尔茨海默病的早期预测指标。
作为评估这种可能性的下一步，黄亚东教授将与加州大学旧金山分校（UCSF）记忆和衰老中心的同事一起确定阿尔茨海默病患者的SWRs是否显示出与该疾病小鼠模型中相似的丰富和SG能力缺陷。
黄亚东教授说：“这种方法的一个主要优点是，研究人员最近开发了一种非侵入性技术来测量人体的SWRs，而无需在大脑中植入电极。”
如果SWRs确实能预测人类的阿尔茨海默病，那么测量它们可以在两个重要方面促进研究和药物开发。首先，它们可以被用来选择临床试验的参与者，试验新药来预防阿尔茨海默病。招募已经表现出SWR缺陷的患者将增强试验的统计能力。第二，SWR测量可以反复无创地进行，使研究人员能够随着时间的推移测试药物效应，甚至在记忆缺陷出现之前。
黄亚东教授强调了SWRs作为一种功能预测因子的价值，它可以直接测量阿尔茨海默病患者大脑功能的下降，而不是仅仅作为潜在疾病结果出现的病理变化。
他说：“我强烈认为阿尔茨海默病的研究不应该仅仅集中在病理学上，还应该利用SWR缺陷等功能改变来指导研究和药物开发。我们的新发现支持这种方法。"
这项新研究只是格拉德斯通广泛的阿尔茨海默病研究项目的一个方面。黄亚东教授说：“格拉德斯通为我们提供了一个独特的环境，使我们有可能进行必要的转化研究，以提高对这种疾病的认识和治疗。”
参考文献
Source：Cell Report
By Gladstone Institutes
Reference：
Early Hippocampal Sharp-Wave Ripple Deficits Predict Later Learning and Memory Impairments in an Alzheimer’s Disease Mouse Model
Cell Reports (2019). DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.056
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