2020年2月，ALK第3代抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib，商品名：解码乐）在香港商业上市，获批用于治疗克唑耐药后或至少一种ALK抑制剂耐药后；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂耐药后的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。
一项I/II期研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR（客观缓解率）达到48%。
亚组分析显示：
（1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR（疾病控制率）达到97%；
（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；
（3） 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。
不仅如此，劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%，中位DOR（缓解持续时间）为19.5个月，为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。
2.度伐利尤单抗（英飞凡）：III期肺癌免疫巩固模式正式国内铺开，不可手术也可治愈有望
2020年2月14日上海市复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授为III期肺癌患者开出了英飞凡（IMFINZI，Durvalumab，度伐利尤单抗注射液，简称“I”药）在中国的第一张手写处方。英飞凡作为国内首个上市的PDL1单抗，于2019年12月9日在国内获批，用于III不可手术切除NSCLC患者在同步放化疗后的巩固治疗。
在经典的PACIFIC研究中，纳入局部晚期（III期）不可手术切除这类难治型NSCLC患者，建立了同步放化疗+“I”药巩固治疗的新模式。结果显示，“I”药组成功将3年生存（OS）率提高到前所未见的57%，预期5年生存率可达50%之上，相比之下安慰剂组3年生存率只有43.5%。除了生存预后，其他指标的改善都非常明显，“I”药组中位PFS（无进展生存期）也较安慰剂组延长了接近一年（17.2 vs 5.6个月），同时也提高了ORR（28.4% vs 16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3 vs 16.2个月）。
3. 三大药物打造HER2乳癌后线堡垒，T-DM1、DS-8201、来那替尼来袭！
T-DM1及DS-8201分别是HER2的ADC型（抗体偶联物）药物，而来那替尼是HER2口服TKI。DS-8201近期获得FDA批准用于HER2晚期乳腺癌后线治疗，T-DM1于2020年在中国上市，来那替尼在近日获得FDA批准用于HER2乳癌后线治疗。三者上市都是HER2乳腺癌的重大进展。
①DS-8201：DESTINY-Breast01的II期多中心研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201治疗。研究第1部分探索了不同剂量（5.4-7.4mg/kg）DS-8201的安全性和疗效，第2部分使用推荐剂量进行治疗。患者既往接受针对晚期疾病的治疗中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗。
研究结果显示，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR为14.8个月。中位PFS为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果可观。
②T-DM1：EMILIA三期研究纳入了接受过赫赛汀和紫杉醇的HER2阳性晚期乳腺癌患者，分为T-DM1组或拉帕替尼+卡培他滨组。结果显示，T-DM1成功将中位PFS延长了3.2个月（9.6 vs 6.4个月，P＜0.0001），同时也将中位OS延长（30.9 vs 25.1个月，P=0.0037）。两组的ORR分别为43.6%和30.8%，T-DM1更优，DOR为12.6 vs 6.5个月。
③来那替尼：NALA研究对621例在疾病转移后接受过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者进行了奈拉替尼联合卡培他滨疗效与安全性的研究。患者按照1:1随机分组，分别使用奈拉替尼+卡培他滨（n = 307）或拉帕替尼+卡培他滨（n = 314）治疗，直至病情恶化或出现不可接受的毒性。结果显示，中位PFS为5.6个月，奈拉替尼联合卡培他滨组为5.5个月，拉帕替尼联合卡培他滨组为5.5个月（HR = 0.76；P = 0.0059）。12个月时PFS发生率分别为29%和15%。奈拉替尼联合卡培他滨组的中位OS为21个月，而拉帕替尼联合卡培他滨组的中位OS为18.7个月（95%CI 15.5 ~ 21.2）（HR = 0.88；95%CI 0.72 ~ 1.07；P = 0.2086）。两组ORR分别为32.8%和26.7%。中位反应持续时间分别为8.5个月和5.6个月。
4.各类免疫冲击肝癌，肝癌联合治疗时代升级
①阿特珠单抗+贝伐单抗在中国获得优先审评，用于一线治疗肝癌
基于IMbrave150中国队列研究数据，2020年1月，罗氏就“T+A”免疫联合治疗用于一线治疗晚期肝癌向中国药品监督管理局提交生物制品许可证申请。而在今年1月，阿特珠+贝伐单抗也向FDA提交了上市申请，国内与国际几乎同步。
该研究共纳入了194例中国患者（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究），按照2:1随机分组，133例患者接受阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，61例接受索拉非尼治疗。与全球研究的患者数据对比，我国肝癌患者的中位年龄更小，且乙肝病毒感染的比例更高。“T+A”作为一线治疗方案相比于索拉非尼显著延长了中国患者的总生存期，索拉非尼组仅为11.4个月，而“T+A”组中位OS尚未达到。对治疗6个月的总生存率进行分析，“T+A”组vs索拉非尼组也有明显提升（87% vs 64%），并且“T+A”一线治疗还将死亡风险降低了56%。
在PFS方面，“T+A”相较索拉非尼也有显著延长（5.7 vs 3.2 ），同样对治疗6个月的总生存率进行分析，“T+A”为48% ，索拉非尼仅为31%，且“T+A”使疾病恶化风险降低了40%。
对比全球研究数据，在OS和降低死亡风险方面，“T+A”在中国队列中降低了56%死亡风险，全球研究降低42%，似乎可以给中国患者带来更大获益。
②卡瑞利珠单抗登上柳叶刀，国内肝癌适应症即将获批！
2020年2月25日，根据NMPA官方消息，恒瑞PD-1单抗(卡瑞利珠单抗，艾瑞卡)二线治疗肝细胞癌适应症上市申请(受理号：CXSS1900023)的状态已经正式变更为'在审批'，预计近日就能获批上市，将成为国内首个获批治疗肝癌的PD-1单抗。
2月26日（英国时间），《柳叶刀》发表了卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的研究结果，这是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》（IF 35.386）的临床研究。该试验共入组220例患者，按照1:1的比例，随机分配患者接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg 2周一次或3周一次进行治疗。经过中位12.5个月的随访，在可评估的217位患者中，32位患者的肿瘤显著缩小，达到客观缓解，ORR为14.7%；2周用药一次的患者的客观缓解率11.9%，三周一次的缓解率17.6%；根据盲法独立中心评估（BICR），所有患者DCR为44.2%。6个月的生存率74.4%，中位OS13.8个月，其中2周一次为14.2月，3周一次为13.2月。具体如下：
③I药双免疫一线治疗肝癌
1月20日， Durvalumab和CTLA4单抗tremelimumab联合疗法已被美国FDA授予治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。III期HIMALAYA试验是一项评估Imfinzi单药疗法、Imfinzi+tremelimumab组合疗法、索拉非尼，用于先前未接受过系统治疗晚期HCC患者的全球性研究。该研究纳入了美国、欧洲、加拿大、南美、亚洲等16个国家的189个临床中心的肝癌患者，值得一提的是，该研究是第一个在一线晚期HCC患者中测试双重免疫检查点阻断的试验。HIMALAYA试验结果有望今年出炉。
5.伊匹单抗申报国内上市，双免开启免疫时代2.0时代
目前，首个CTLA4抑制剂伊匹单抗已经提交了两项国内上市申请，预测适应症是与O药联合治疗的双免疫疗法。
今年1月，FDA已经接受PD1单抗O药（欧狄沃）+伊匹木单抗（ipilimumab）联合疗法的sBLA（补充生物制剂上市申请），用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，同时FDA授予该申请优先审评资格。CheckMate227研究对PD-L1阳性（≥1%）的人群使用O药+低剂量伊匹vs O药vs化疗，为Part 1a组。PD-L1阴性（＜1%）患者则用O药+低剂量伊匹vs化疗vs O药+化疗，为Part 1b组。Part 1a和1b的研究终点有两个：PDL1表达选择人群下双免vs化疗的OS及TMB选择人群下双免 vs 化疗的PFS（无进展生存期）。
结果显示，在PDL1≥1%（part1a）患者中，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79）。
PDL1＜1%人群中（part1b），O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。
而另一个主要终点指标同样取得了阳性结果。在TMB≥10的患者中，O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS（无进展生存期），为7.2 vs 5.5个月，差异显著（P＜0.001）。
6.恩沙替尼：首个ALK新一代靶向药将获批，颅内有效率高达70%
恩沙替尼（X-396）是第二代ALK抑制剂，已于2018年12月提交了上市申请（CXHS1800045，CXHS1800046），用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC，并已被纳入特殊审批和优先审评审批程序，预计将于2020第一季度获批。
10月16日，《柳叶刀呼吸医学》在线发表了该药Ⅱ期临床研究结果，该研究是由广州中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头发起，纳入了160例克唑替尼耐药患者，给予恩沙替尼225mg/qd治疗。结果显示，ORR为52%，DCR为93%，中位PFS为9.6个月。40例基线有可测量脑转移病灶的患者中，颅内iORR为70%，颅内iDCR为98%，恩沙替尼对颅内有显著的疗效。
亚组分析显示，恩沙替尼对二次突变的总体疗效为44%（20/45），其中对第二代共有耐药突变位点G1202R的有效率为33%，对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的ORR为50%，对塞瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的ORR为71%，提示恩沙替尼对二代ALK抑制剂的耐药位点仍有一定的疗效。
7. LOXO-292及BLU-667治疗RET融合NSCLC
①礼来公司（Lilly）的RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）已获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗RET融合NSCLC患者。
在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。
②Blueprint Medicines公司的Pralsetinib（BLU-667），在治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的1/2期临床研究ARROW中，获得积极的顶线结果，并已开始向美国FDA递交这一适应症的滚动新药申请（rolling NDA），预计将在今年第一季度完成递交，有望为RET变异癌症治疗带来高效新药。该药计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。
试验数据显示，在80名先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR达到61%，并且使95%的患者肿瘤缩小，其中包括14％目标肿瘤完全消退的患者。在含有26名初治患者的亚组中，BLU-667治疗患者的ORR达到73%，其中12%的患者获得了CR（完全缓解），此外，所有患者的肿瘤均有缩小。
联系客服
