纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心（New York’s Memorial Sloan Kettering Cancer Center）和威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的科学家们利用实验室、小鼠和脑组织的研究来检查多蛋白复合物（epichaperome），这是一个失调的蛋白质网络，它影响着细胞的交流和加速疾病的进程。先前的一项研究揭示了多蛋白复合物在癌症中的作用，这项新的研究着眼于阿尔茨海默病。
各种压力源（例如遗传危险因素，血管损伤和糖尿病）可能会破坏阿尔茨海默病的大脑回路。根据这项研究，这些压力源似乎与蛋白质相互作用，并促进了从海马体开始的毒性变化，海马体是参与学习和记忆的大脑区域。研究人员探索了这些蛋白质网络如何停止正常工作并可以恢复。
就像电路板上有故障的电线会导致网络故障一样，多蛋白复合物似乎重塑了细胞过程，而细胞过程反过来又重塑了支持正常大脑功能的蛋白质连接。由此导致的脑神经回路的不平衡，作者称之为基于蛋白质连接的功能障碍，是突触功能衰竭和其他神经退行性过程的基础。研究人员研究了阿尔茨海默病的细胞模型、tau蛋白的小鼠模型以及人类脑组织，发现阿尔茨海默病患者的多蛋白复合物明显多于认知健康者。
研究小组用一种叫做PU-AD的多蛋白复合物抑制剂来治疗患有阿尔茨海默病的幼龄和老龄小鼠，每周三次，持续三到四个月。在记忆和学习测试中，接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠表现更好，tau蛋白(一种阿尔茨海默病中常见的蛋白质)含量更少，存活时间更长。更重要的是，他们的大脑看起来就像正常小鼠的大脑。作者解释说，PU-AD通过纠正蛋白质的连接方式和促进神经细胞的存活，从而抑制了多蛋白复合物形成的缺陷蛋白网络。
作者写道，我们的研究结果指出了一种常见的(阿尔茨海默病)机制，我们已经证明这种机制是可靶向的，并且有潜在的可用药性。他们补充说，对蛋白质网络连接的进一步研究可能会对阿尔茨海默病的生物学机制产生新的认识，并可能为疾病的发生提供新的生物标志物。
PU-AD是在NIA的阿尔茨海默病转化研究项目的支持下开发的，已经获得了美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)的药物研究资格，并已开始由生物技术公司Samus Therapeutics进行人体安全测试。
参考文献
Source：NIA
Faulty protein connections short-circuit brain in Alzheimer's disease
Reference:
Inda MC, et al. The epichaperome is a mediator of toxic hippocampal stress and leads to protein connectivity-based dysfunction. Nature Communications. 2020;11(1):319.
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