GM-CSF：新冠病毒炎症风暴的重要靶点

新冠病毒SARS-CoV-2感染通常会引起淋巴细胞减少和炎症性细胞因子的释放，炎症风暴被认为是患者死亡的重要原因之一。由于在CAR-T的发展过程中，T细胞疗法通常也会释放大量的炎症细胞因子，导致细胞因子释放综合征（CRS），而IL-6尤其重要，最终形成了IL-6单抗如托丽珠单抗应对CRS的常规策略。尽管新冠病毒引发的炎症风暴和CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征在病因上有所区别，在临床表现和致死机制上则多有相通。一些医院正在尝试通过IL-6单抗应对新冠病毒引发的炎症风暴。目前，罗氏IL-6单抗Actemra治疗重症新冠病毒感染的三期临床已经获得批准，再生元IL-6R单抗Kevzara也已经启动治疗重症新冠病毒感染的临床试验。

不过，靶向IL-6治疗新冠病毒引发的炎症风暴可能有效但依然不是最佳方案，这需要对患者的临床免疫响应做进一步的研究。武汉协和医院研究人员发现IL-6、IL-10、TNF-α等炎症性细胞因子在重症患者明显更高。中科院魏海明教授等则发现GM-CSF、IL-6等明显升高，更重要的是，CM-CSF+ CD8+ T cell与ICU入住相关（IL-6、TNF-α则不相关），此外，GM-CSF+ CD4+ T cell、CD14+CD16+单核细胞（受GM-CSF诱导）均与ICU入住相关。魏海明教授等人的发现提示，GM-CSF在新冠病毒感染重症患者中或许更重要。

从机制上看，阻断GM-CSF可以阻断粒细胞的活化，减少下游的细胞因子的产生。阻断IL-6则主要减少IL-6，不能有效阻断粒细胞和活化和下游细胞因子的产生。MCP-1, MIP1a, MIG, IP10, IL-1等细胞因子对于炎症风暴同样至关重要，阻断GM-CSF可以同时有效阻断这些细胞因子，一定程度上对炎症有作用。

Actemra治疗CAR-T引发的细胞因子风暴，实际上作用也是有限的，比如对细胞因子引起的神经毒性没有减缓作用。

GM-CSF是一种分泌型细胞因子，表达自多种细胞如粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等。GM-CSF受体由α、β两条链组成（β链由GM-CSF、IL-3、IL-5通用）。GM-CSF与受体结合形成六聚体进而形成十二聚体复合物，激活下游JAK-STAT、PI3K、NFκB通路。

GM-CSF在许多炎症性疾病中发挥重要作用，Morphosys/葛兰素史克联合开发的Otlimab治疗类风湿性关节炎已经进入III期临床。另有多个GM-CSF抗体处于自免疾病的临床研究阶段。

Humanigen开发的GM-CSF抗体Lenzilumab，除自免适应症正计划开展治疗CAR-T引发CRS的临床试验。此前，Lenzilumab已经证明可以提升CAR-T的抗肿瘤效果，同时安全性较IL-6抗体更好，没有带来新的安全性风险相关结果发表在2019年的Blood期刊上。

Blood期刊同时配发了评论文章，GM-CSF抗体通过粒细胞、MDSC、TAM等的调控，降低了MCP-1、IP-10等趋化因子和IL-6、IL-1等细胞因子。在增强CAR-T抗肿瘤效果同时，明显降低了神经毒性的发生率。对其后续临床进展充满期待。

面对新冠病毒感染迅速蔓延的趋势，多个GM-CSF抗体已经准备启动临床研究，包括I-MAB Biopharma（天境生物）开发的TJM2、Humanigen的Lenzilumab、Roivant的Gimsilumab。I-MAB Biopharma开发的TJM2为国内首个GM-CSF抗体，将在FDA接受IND申请后开展临床试验，并计划进一步拓展到其他国家。GM-CSF和IL-6在CAR-T诱发的CRS均有一些研究，成为应对新冠病毒炎症风暴的先行军，除此外，舒泰神补体C5a抗体、昂科免疫CD24-Fc融合蛋白等也在尝试对抗炎症风暴的临床研究。

小编总结

魏海明教授等的发现提示了GM-CSF在新冠病毒感染重症患者的重要作用，其临床相关性的详细数据为GM-CSF抗体对抗炎症风暴开启了一扇大门。I-MAB Biopharma开发的TJM2为国内首个GM-CSF抗体药物，类风湿性关节炎的临床申请于2019年11月获得批准，并已在美国完成一项1期单剂量递增临床试验（NCT03794180）。截至3月26日，国内仍有1034例重症患者，全球范围内已经有50万感染病例，按5-10%重症比例计算，至少有几万人。期待TJM2等药物的临床研究进展，为患者带来新的治疗选择。