小细胞肺癌免疫治疗新突破, PD-L1抑制剂“I”药获批一线用药

2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

小细胞肺癌是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的14%，癌细胞分裂增长速度快，病情进展迅速，早期就会出现转移，而且治疗选择非常有限。

在2018年之前，在全球范围内目前已上市的小细胞肺癌治疗药物均为30年前上市的药品，该领域的治疗进展是停滞的、沉寂的，以依托泊苷和铂类药物为基础的一线治疗方案多年未曾变化。

2018年开始，一向对各路治疗都油盐不进的小细胞肺癌，在免疫治疗的热潮下也泛起阵阵涟漪，一线二线全面开花。

这是一个好事，可以看到小细胞肺癌的新药研发进展加快了！

（一）

此次，度伐利尤单抗能够斩获小细胞肺癌患一线治疗，是凭借一项Ⅲ期CASPIAN临床研究结果。

CASPIAN研究是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。

临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。

目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。

在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。

总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。

目前，CASPIAN研究的度伐利尤单抗+化疗的临床试验数据现已发表在《柳叶刀》上^[1]。从现有数据看来，度伐利尤单抗是唯一证明一线联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-L1免疫疗法。患者总生存期的延长，具有显著的统计学差异和临床意义。

（二）

其实，这已经是度伐利尤单抗的第3个获批适应症了。

• 早在2017年5月，FDA就批准了度伐利尤单抗用于晚期尿路上皮癌患者的二线治疗。其OS长达18.2个月，ORR达到27.6%，高效低毒，在同类产品里表现优异。

• 随后2018年2月，FDA又批准了度伐利尤单抗用于治疗III期不可切除，接受同步放化疗后无进展的NSCLC患者。三年总生存率达到57%，数据是前所未有，患者活得更长，生活质量更好。

而且多项权威诊疗指南（NCCN、CSCO指南）均将度伐利尤单抗+同步放化疗巩固治疗列为III期不可切除NSCLC治疗的金标准。因此，2019年12月，度伐利尤单抗成为中国内陆首个获批的PD-L1免疫抑制剂，用于该类患者的治疗。

但就目前而言，度伐利尤单抗仅获批了膀胱癌和肺癌这2个大的肿瘤适应症，这也意味着度伐利尤单抗的潜在适应症与适用人群还有待开发，未来还有很大的市场潜力可挖。

需要注意的是，度伐利尤单抗目前有19个大的肿瘤适应症在同步开发，其中头颈癌、胰腺导管癌、肝细胞癌、肾细胞癌都已经进展至III期阶段，未来可期。

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