草药栀子可引起色素沉着，临床你可曾遇过？

警惕草药栀子造成的这种不良反应！

（图源：http://commons.wikipedia.org/）

“栀子花开呀开，栀子花开呀开…”

歌曲里面唱的就是我们熟悉的栀子。著名诗人杜甫曾赞美道“于身色有用，与道气伤和”。

栀子是茜草科植物，其果实为传统中药，在我国药食两用。中医认为栀子具有退黄、清热、利尿等功效。临床常见有栀子成分的口服液、颗粒和药丸。民间也有喝栀子茶的习惯，食品添加剂和棉针织物的染色剂也常含栀子蓝色素。

遗憾的是，栀子并不全是歌曲唱得那么美好。最近，来自日本的Megumi Mizawa医师在权威学术期刊JAMA Dermatology就发表了一则栀子引起皮肤和肠道病变的案例。

病案报道

患者为77岁的日本女性，在面部、躯干和四肢出现蓝灰色色素沉着，病史3年（图1），黏膜无受累。

图1. 面部出现蓝灰色色素沉着^[1]

患者既往有轻度高血压和瘙痒病史，并且持续7年口服草药汤剂治疗瘙痒，即中医方剂栀子柏皮汤，主要由栀子、黄柏和甘草等组成。

血液学检查排除了色素沉着最常见的病因，包括Addison病、甲亢和遗传性血色病。

皮肤活检示基底层色素沉着，网状真皮血管和间质周围的巨噬细胞和梭形细胞中有棕色色素颗粒（图2A）。Fontana-Masson染色示棕色色素为黑素（图2B）。

由于栀子苷太小，无法通过组织病理学鉴定，因此转而使用质谱法。飞行时间二次离子质谱（TOF-SIMS）分析患者的组织切片，发现在栀子苷的分子量处达到峰值（图2C）。

图2. A. 组织病理：背部皮肤真皮网状层血管周围的巨噬细胞和梭形细胞内有棕色色素颗粒（HE染色，×400）；B. Fontana-Masson染色示真皮棕色色素为黑素（×400），巨噬细胞内可见棕色色素颗粒（×1000）；C. TOF-SIMS分析组织切片发现在栀子苷（C11H13O5）的分子量（225）处达到峰值，红点表示电离栀子苷分子信号^[1]

患者无腹部症状，但腹部CT示升结肠壁增厚，结肠镜检查示青铜色水肿性肠黏膜，位于盲肠至升结肠。肠黏膜病理示中度毛细血管周围同心性纤维化。

最终诊断为栀子苷所致皮肤色素沉着并肠系膜静脉硬化。

在停止口服栀子柏皮汤后9个月，患者症状逐渐好转（图3)。

图3. 停止口服草药9月后面部色素沉着消失^[1]

病例学习

栀子致皮肤色素沉着确切原因尚不清楚。已知的是，栀子苷通过与氨基酸和蛋白质的自发反应形成蓝色颗粒（尤其是在高温条件下），却未在皮肤病理切片上染成蓝色。推测色素沉着的根本原因是黑素沉积，而黑素沉积是由栀子苷增多引起。

有研究显示，栀子苷可通过SCF/c-kit信号通路促进黑素生成，其中c-kit受体在去甲肾上腺素的作用下表皮黑素细胞明显增多。因此理论上似乎可以解释栀子苷在体内累积可能导致色素沉着。

值得一提的是，TOF-SIMS是一种高度敏感的质谱技术，可检测出皮肤的栀子苷。这对确诊栀子致皮肤色素沉着有极大的帮助。

此外，国内外文献均有报道过长期/过量使用栀子可能会引起肠系膜静脉硬化，此病表现为肠系膜静脉纤维化或钙化，结肠壁增厚。

研究发现栀子苷作用于HepG2细胞产生的代谢产物通过引起毒性反应可致小肠菌群失调，在此基础上可进一步诱发肠系膜血管纤维化增厚、肠黏膜缺血和溃疡等病理改变。不过栀子苷在生物转化过程中产生的代谢产物引起特发性肠系膜静脉硬化性结肠炎具体机制还有待进一步研究。

本例的一个重要提示是，即使在无症状情况下，与栀子果实摄入相关皮肤色素沉着应考虑到合并肠系膜静脉硬化的可能性。

栀子在草药汤剂中应用广泛，尤其是亚洲国家，预计未来相关疾病也会陆续有报道，值得我们临床医师多多注意。

参考文献

[1] Megumi Mizawa, Tsugunobu Andoh, Tadamichi Shimizu. Gardenia Fruit-Related Blue-Gray Skin Pigmentation. JAMA Dermatol. 2020. [Online ahead of print].

[2] 程文元, 楼丽霞, 丰云峰等. 特发性肠系膜静脉硬化性结肠炎一例. 中华普通外科杂志. 2016, 31(6): 519.

[3] 南京中医药大学. 中药大辞典. 栀子.

本文来源：医学界皮肤频道