泽布替尼治疗COVID-19，百济神州在美启动临床试验

近日（4月16日）Forbes报道，百济神州在美启动了一项泽布替尼（zanubrutinib，Brukinsa）治疗晚期新冠肺炎患者的临床试验。

据了解，百济神州已经向FDA提交了一项II期临床试验，该试验计划入组42位美国患者。除了6名接受机械式呼吸辅助的患者外，试验受试者大部分为不需要呼吸辅助的新冠肺炎住院患者。百济神州预计将在2-3个月时间内获得研究结果。

泽布替尼与COVID-19

随着新冠疫情的全球大流行，全世界都在寻找有效的治疗方案。近期，血液瘤研究人员们开始注意到BTK抑制剂可能对新冠肺炎晚期患者所出现的免疫系统失控反应——细胞因子风暴，起到抑制作用。

本周早些时候（4月13日），阿斯利康宣布启动一项Calquence治疗新冠肺炎的临床试验，共有428位患者参加。此前，国家癌症研究所(National Cancer Institute)和麦克森美国肿瘤学研究所（McKesson’s U.S. Oncology）使用该药物对19名COVID-19住院患者进行了治疗并显示出临床疗效。NCI和阿斯利康强调需要进行临床试验来确定Calquence的有效性，并表示“现在下结论说Calquence对晚期肺部疾病患者有益还为时过早。”

此外，来自丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）华氏巨球蛋白血症中心主任Steven Treon也提到，6名患有COVID-19正在接受Imbruvica治疗的华氏巨球蛋白血症患者中，5人顺利康复并且没有发生呼吸急促或缺氧情况。而另一名减少并停用Imbruvica的患者病情却发展到需要呼吸机支持。此后在鼻胃管给药足量Imbruvica水混液后两天，该患者脱离呼吸机支持。

据了解，本月早些时候Treon曾与百济神州接洽，希望启动一项针对泽布替尼治疗新冠肺炎的研究。不到4天时间内，百济神州就完成了部分方案设计。

除了临床证据外，对于BTK抑制剂治疗新冠肺炎，Treon认为与他研究的华氏巨球蛋白血症中Toll受体通路有关，原因是这类蛋白与BTK相链接，可以触发细胞因子风暴。由此，利用BTK抑制剂进行阻断有希望降低免疫系统反应。

百济神州计划于美国开展临床试验的原因可能因为中国已经控制住该疾病，难以寻找足够的COVID-19患者。

泽布替尼

去年底（2019年11月），FDA宣布加速批准泽布替尼，用于治疗先前经过治疗的套细胞淋巴瘤。

自此，泽布替尼成为FDA批准的首个中国本土原研抗癌药物，也是我国自主研发的首个获得FDA四大特殊通道与资格认定（“孤儿药资格认定ODD”、“快速通道资格认定FTD”、“突破性疗法认定BTD”、“优先审评PR”）的抗癌新药，被誉为“中国医药研发进程中的里程碑”。

泽布替尼

BRUKINSA是一款由百济神州科学家自主开发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行 联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。BRUKINSA于11月14日获得美国食品药品监督管 理局（FDA）批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。BRUKINSA用于治疗复发/难治性（R/R）MCL患者和R/R慢性淋巴细胞白血病 （CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的两项新药上市申请（NDA）已被中国国 家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评，正在审批过程中。BRUKINSA在美国以外国家地区尚未获批。

获批依据

BRUKINSA 获得 FDA 批准是基于两项临床试验的有效性数据，数据显示 BRUKINSA 在 参与两项临床试验的患者中均产生高达 84%的总缓解率（完全缓解和部分缓解综合；ORR）。在泽布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）MCL 患者的多中心的 2 期临床试验 BGB-3111-206（clinicaltrials.gov 登记号: NCT03206970）中，ORR 为 84%（95%置信区间：74%, 91%），包括 59%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中为必须）以及 24%的部分缓解。此项试验的中位持续缓解时间（DOR）为 19.5 个月（95%CI: 16.6, NE），中位随访时间为 18.4个月。在全球1/2 期临床试验 BGB-3111-AU-003 （clinicaltrials.gov登记号:NCT02343120）中，ORR 为 84%（95%置信区间：67%, 95%），包括22%的完全缓解（FDG-PET扫描在此项试验中并非必须）以及62%的部分缓解。此项试验的中位DOR为18.5个月（95% CI:12.6, NE）1 ，中位随访时间为18.8 个月。

——百济神州泽布替尼获

市场竞争

BTK抑制剂领域，泽布替尼所面对的主要对手分别为强生/艾伯维旗下Imbruvica（Ibrutinib，依布替尼）和阿斯利康旗下Calquence (acalabrutinib，阿卡拉布替尼）。根据相关公司财报显示，Imbruvica 2019年度销售额为81亿美元。而Calquence在2019年11月获得FDA批准。

与以上同类产品相比，泽布替尼泽上市临床试验数据亮眼，两项试验中ORR均为84%(CR分别为59%和22%）。2013年8月发表于新英格兰医学杂志上的一篇文章显示，依布替尼套细胞淋巴瘤II期临床试验数据ORR为68%（CR为21%）。根据2017年10月FDA发布批准Calquence上市公告显示，批准所基于的临床试验数据ORR为81%（CR为40%）。

虽然以上三款BTK抑制剂临床试验在入组人数、评估标准、随访时间等方面均有差异，其结果不具备横向可比性。但值得注意的是，泽布替尼还开展了两项针对依鲁替尼的对比研究。

泽布替尼对比伊布替尼（唯一获批用于治疗该适应症的BTK抑制剂）用于治疗 华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN III期临床试验（clinicaltrials.gov登记 号：NCT03053440）

泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）CLL或SLL患者的ALPINE III期临床试验（clinicaltrials.gov登记号：NCT03734016）

2019年12月，百济神州宣布ASPEN III期临床中，泽布替尼“头对头”伊布替尼未能在完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）主要终点上显示具有统计学意义的优越性。而在ALPINE III期临床中，泽布替尼用药组中28.4％的患者达到了VGPR，而依布替尼组为19.2％。

虽然试验结果不甚理想，但鉴于“头对头”研究的困难程度与巨大挑战，此举也被业内视作百济神州对泽布替尼创新“含金量”充满信心的一种体现。

参考资料：

1. BeiGene Launching Brukinsa Trial In Later-Stage COVID-19 Patients,Forbes/Nathan Vardi