NEJM重磅|肝癌治疗里程碑——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

从2007年被批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，索拉非尼几乎一枝独秀。然而，今天在《新英格兰医学杂志》正式发表的IMbrave150研究结果，宣告'阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗成为晚期肝细胞癌一线治疗的新标准'。

 

NEJM同期配发的评论高度评价了IMbrave150研究对于肝癌治疗的重要意义，指出该研究不仅确立了第一种生存结局优于索拉非尼的疗法，而且确立了第一种成功的联合治疗方案，确立了第一项得到阳性结果的随机、3期免疫检查点抑制试验。

这篇论文的通讯作者是美国加州大学洛杉矶分校Richard Finn教授和台湾大学郑安理（Ann-Lii Cheng）教授，而嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛大学医学院教授朱秀轩（Andrew Zhu）和中国国家卫健委肝癌专家组组长秦叔逵教授作为这项3期临床试验的专家指导委员会成员及重要研究者，也是该论文主要作者。

 

我们在此发表评论的全文翻译，并在第二条推送一篇科普文章，详细介绍这一联合疗法。点击文末微信小程序图片，即可阅读这项研究的全文翻译。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗——肝癌治疗的里程碑

Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer

N Engl J Med 2020;382:1953-5

Robin K. Kelley

10多年前，索拉非尼成为第一个在晚期肝细胞癌治疗中取得显著生存获益的全身性疗法[1]。自那时以来，还没有出现疗效超过索拉非尼的一线治疗，直到2020年5月14日出版的《新英格兰医学杂志》发表Finn及其同事关于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗方案[2]。

与索拉非尼相比，阿替利珠单抗（一种程序性死亡受体配体1[PD-L1]抑制剂）+贝伐珠单抗（一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）联合治疗显著改善了总生存和无进展生存以及患者报告的结局。

这些数据意义重大，因为对于肝细胞癌这种极具挑战性的癌症，这些数据不仅确立了第一种生存结局优于索拉非尼的疗法，而且确立了第一种成功的联合治疗方案，确立了第一项得到阳性结果的随机、3期免疫检查点抑制试验。

尽管阿替利珠单抗-贝伐珠单抗成为了不断扩大的肝细胞癌治疗策略中的新成员，Finn等试验数据的几个方面仍值得进一步研究，包括出血风险大小和对更广泛患者人群的疗效。此外，我们还应进行亚组分析，以识别其他免疫检查点抑制剂试验中的候选生物标志物，并应评价患者结局是由于两种单抗的协同效应还是叠加效应，因为这一问题可能会决定是使用联合还是序贯用药策略。

在贝伐珠单抗治疗肝细胞癌的2期研究中，7%~19%的患者发生了3级或更高级别的出血并发症[3-5]，这些早期研究包括不同比例的肝功能Child-Pugh B级患者，他们是门静脉高压的高危人群。在Finn等报道的3期试验中，要求患者肝功能为Child-Pugh A级（代偿良好的肝病），并在纳入前6个月内接受过内镜评估；患有未得到完全治疗的静脉曲张或出血风险高的患者被排除，但论文未报道因内镜检查所见或出血风险而被认为不符合条件的筛查患者比例。

在阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组中，25.2%的患者发生了贝伐珠单抗引起的任何级别的出血，而索拉非尼组17.3%的患者发生了出血；在联合治疗组中，记录到6次致死性出血事件或溃疡穿孔，而在索拉非尼组中仅记录到1次。总之，这些发现强调了将阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗方案应用于临床试验之外更广泛人群的重要考虑因素：所有有静脉曲张风险的患者都需要在开始用药之前接受适当内镜评估和治疗；Child-Pugh B级人群安全性未得到证实；出血风险高患者应考虑其他疗法。

在肝细胞癌中，我们尚未发现对免疫检查点抑制有应答的明确生物标志物。在其他几种肿瘤类型的治疗（包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗肾细胞癌）中，PD-L1表达量已显示出有预测疗效的价值[6]。虽然一些肝细胞癌研究已经表明，肿瘤或复合PD-L1表达评分为阳性的患者缓解率较高，但研究方法的异质性以及非随机的试验设计或阴性的研究结局给这些结果带来了混杂因素[7,8]。

在本试验中，36%的患者有PD-L1表达评分，而联合治疗组64%的患者PD-L1表达呈阳性。本试验的阳性结局为进一步研究PD-L1是否适合作为预测或预后生物标志物提供了难得的机会，但在论文成稿时仅有161例死亡，所以可能需要更长时间的随访才能回答上述问题。另外，如在纳武利尤单抗和派姆单抗的随机研究中所观察到的[7,9]，导致基础肝病的病毒也与结局改善相关。

虽然值得进一步研究，但联合治疗不容易产生明确的生物标志物。在获得来自更大样本量和更长随访时间的数据之前，找到一种能够识别最有可能对免疫检查点抑制剂单药治疗产生应答的生物标志物可能更可行，这样我们就能确定可能不需要直接采用联合治疗方案的患者，如有PD-L1表达或免疫基因标签的患者[10]。

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在肝细胞癌中均具有单药活性，在1b期临床研究中阿替利珠单抗的应答率为17%，在2期临床研究中贝伐珠单抗的应答率为13%~14% [3,4,11]。因此，联合治疗的活性反映了叠加效应，还是反映了抗血管生成免疫调节肿瘤微环境导致的协同作用[12]，仍然存疑。

在本试验中，根据标准《实体瘤疗效评价标准》1.1版评估的客观缓解率为27.3%，这是迄今肝细胞癌3期试验中报道的最高客观缓解率。然而，在单一时间点有应答的患者百分比之外，免疫检查点抑制剂治疗获益的决定性特征一直是免疫抗肿瘤应答的深度和持久性。

在阿替利珠单抗-贝伐珠单抗组中，5.5%的患者出现了完全缓解，但研究者还无法估计阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位缓解持续时间。随着随访时间的延长，中位缓解持续时间及其模式和分布可能进一步提示疗效来自协同效应还是叠加效应，并确定序贯用药（而不是联合用药）能否提供类似获益。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗已成为晚期肝细胞癌一线治疗的新标准。最近一系列新开展的免疫检查点抑制剂联合用药的3期试验可分为两大类：免疫检查点抑制剂联合其他抗血管生成治疗，包括多激酶抑制剂仑伐替尼（ClinicalTrials.gov注册号，NCT03517449）和卡博替尼（cabozantinib）（NCT03755791），这些药物的不同靶向抑制特性也提供了协同治疗的潜力；程序性死亡受体1和PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂。

德瓦鲁单抗（durvalumab）-替西木单抗（tremelimumab）的一项3期试验（NCT03298451）已经完成，纳武利尤单抗-伊匹单抗的一项3期试验（NCT04039607）正在进行中，但之前的1/2期研究已显示33%的患者有持久缓解，美国也因此加速批准了这一治疗方案[13]。

在选择一线治疗方案时，这些关于联合治疗的3期试验中任何一项阳性结果都需要进行试验之间的对比；并且在确定治疗应答的生物标志物之前，必须根据应答深度和持久性做出联合用药具有协同作用的推论，并根据安全性确定治疗选择 。

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参考文献

1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.

2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-905.

3. Boige V, Malka D, Bourredjem A, et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012;17:1063-72.

4. Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:2992-8.

5. Thomas MB, Garrett-Mayer E, Anis M, et al. A randomized phase II open-label multi-institution study of the combination of bevacizumab and erlotinib compared to sorafenib in the firstline treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2018;94:329-39.

6. Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2019;393:2404-15.

7. Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: a randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Presented at the 2019 Congress of the European Society of Medical Oncology, Barcelona, September 27–October 1, 2019. abstract.

8. Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:940-52.

9. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab as secondline therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol 2020;38:193-202.

10. Sia D, Jiao Y, Martinez-Quetglas I, et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology 2017;153:812-26.

11. Lee M, Ryoo B-Y, Hsu C, et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (ATEZO) + bevacizumab (BEV) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Presented at the 2019 Congress of the European Society of Medical Oncology, Barcelona, September 27– October 1, 2019. abstract.

12. Rahma OE, Hodi FS. The intersection between tumor angiogenesis and immune suppression. Clin Cancer Res 2019;25:5449-57.

13. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. March 10, 2020 (https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-nivolumab-and-ipilimumab-combination-hepatocellular-carcinoma).