▉ 原文信息
▉ 导读
目前肿瘤的细胞治疗异常的火热，尤其是CAR-T细胞疗法，简单来说CAR-T技术就是采集并且利用患者自身的免疫T细胞，经过体外的基因改造，重新输入到患者体内进而治疗他们的癌症。具体原理参照上面视频。作为一种活性细胞的药物，目前已经有两款药物上市，分别是吉利德的Yescarta 和诺华的 Kymriah。CAR-T产品研发多数集中于血液肿瘤，但随着CAR-T技术的进一步研发目前已经涵盖包括黑色素瘤、实体瘤等多种类型肿瘤。目前全球的CAR-T临床试验主要在中美进行，目前CAR-T全球临床在研的产品已经约有858个。
但是CAR-T技术面临一个巨大的挑战-细胞因子风暴(CRS)：即T细胞会异常迅速的释细胞因子到血液中，会导致患者出现危险的高热和血压急剧下降等症状。因此为了提高其可控性（即可随意调控CAR-T作用于肿瘤）和安全性，开关型CAR-T作为新一代“智能”CAR-T细胞治疗的研究应运而生。
▉ 本篇内容
近日Scripps研究所的Haiyong Peng团队在Angew. Chem. Int. Ed. (IF=12.257)杂志上发表论文。他们开发了两种基于化学编程的抗体片段(cp-Fab)为开关的新型CAR-T治疗平台（文章称为cp-Fab/CAR-T，上图最右边）。第一种cp-Fab：Fab轻链或重链末端融合表达GCN4多肽片段（CAR-T识别的抗原），然后偶联叶酸分子（结合卵巢癌细胞高表达的叶酸受体）；第二种cp-Fab：将叶酸小分子与GCN4多肽结合后再偶联到Fab上来调控CAR-T细胞的活性。
抗体作为药物的成功引发了人们对制造更小仿制药的兴趣。小分子介导的细胞治疗展现了较好的发展前景，这些小分子也可以调控并且招募免疫细胞来攻击癌细胞。这是2015年Christoph Rader教授发表在nature上的一篇文章，他提出模仿单克隆抗体的小分子制造成本会更低，而且与单克隆抗体不同的是，单克隆抗体通常会引发患者的免疫反应，小分子并不是免疫原性的。此外，它们可以更有效地穿透组织和细胞，可以到达单克隆抗体无法到达的目标分子的埋藏部位，可以口服，保质期更长。
2015年Chan Hyuk Kim团队设计了一个双功能的开关小分子，该小分子是由叶酸偶联异硫氰酸荧光素组成，分别识别CAR-T细胞抗荧光素受体和过表达肿瘤细胞叶酸受体。这种可转换的平台可能会克服目前CAR-T细胞方法的一些安全障碍，并为叶酸受体阳性的癌症患者提供一种小分子调控的免疫治疗方法。
今年Chi Hoon Park团队以PROTAC小分子作为开关来调节CAR-T细胞的活性，创新的将CAR-T与PROTAC结合进行可逆的调控。PROTAC分子可以通过对CAR蛋白的可逆降解成功实现对CAR-T细胞抗肿瘤活性的控制。该工作是首次证明了CAR-T细胞的裂解活性可由PROTAC分子进行可逆控制。拓宽了PROTAC的应用范围，并阐明了小分子作为一种化学控制开关的独特优势。
对于在细胞治疗领域，开关控制的平台设计已经有太多的研究，包括上面提到的控制激活的通路，发挥杀灭肿瘤的作用。也包括抑制通路的，比如自杀激活，为了防止不可控的态势及时踩刹车。同时还有通过调控活细胞内部的共刺激通路，实现对细胞治疗的调控等等。
参考链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202005432
https://www.nature.com/articles/518038a
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5b00106
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00476
https://www.creative-biolabs.com
https://jhoonline.biomedcentral.com/
联系客服
