近期发表在《神经治疗学》（Neurotherapeutics）杂志上的一项研究证实了阿尔茨海默病的一个新的药理靶点。
研究结果表明，在患有阿尔茨海默病的小鼠模型中，抑制可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)可以减少神经炎症过程，改善机体的内源性反应，减少引起这种类型痴呆的神经元损伤和死亡。
这些结果证实了这种酶在阿尔茨海默病的进展过程中所起的作用，并指出抑制这种酶的作用是阿尔茨海默病和其他具有神经炎症特征的疾病的潜在靶点。
这项新研究由巴塞罗那大学药理学和食品科学学院Mercè Pallàs教授、Santiago Vázquez（IBUB）、Carles Galdeano（IBUB）和Christian Griñán-Ferré（神经科学研究所）的讲师领导。其他研究者是来自CSIC和IDIBAPS的巴塞罗那生物医学研究所（IIBB）、巴塞罗那自治大学（Autonomous University of Barcelona）、圣地亚哥·德·孔波斯特拉大学（University of Santiago de Compostela）和加州大学戴维斯分校（California Davis University）的专家。
研究者从左至右分别是Santiago Vázquez, Carles Galdeano, Mercè Pallàs and Christian Griñán-Ferré
一种聚焦于炎症过程的策略
目前用于治疗阿尔茨海默病的药物疗效有限，而且只能用于病情较轻的阶段。过去几年的治疗策略专门针对平衡分子路径，如β-淀粉样蛋白的积累和脑内斑块的形成，这是阿尔茨海默病典型的病理改变。
在这项研究中，研究人员使用了一种与炎症过程相关的新方法，有助于解开这种疾病的链条并了解其发病机制。“重要的是要将治疗阿尔茨海默病的研究扩展到新的药理靶点，尤其是与疾病的病理生理学途径有关。在这种情况下，我们的兴趣在于sEH，因为它的抑制作用显示出强大的抗炎作用，并且某些抑制剂已经或已经进入临床阶段，用于治疗高血压、抗炎过程和神经性疼痛，”Mercè Pallàs指出。
sEH酶存在于整个生物体中，在小鼠和人类大脑中相对丰富。这种酶使环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)失去了它们的抗炎活性，甚至可能导致炎症。EETs是在高血压或糖尿病等病理条件下减少炎症反应的分子。
在这些背景下，使用3种结构不同但都有效的sEH抑制剂作为化学探针，在2种年龄相关认知减退和阿尔茨海默病模型中使用认知障碍和病理特征的评估。研究的第一部分显示，与对照组相比，这种酶在两个动物模型以及阿尔茨海默病患者的大脑样本中表达增加。“这些发现表明sEH与阿尔茨海默病的进展有关，我们可以将其视为一个新的药理靶点，”研究人员指出。
巴塞罗那大学
具有神经保护作用的药物
将sEH酶视为新的治疗靶点，研究人员使用了三种结构不同的sEH酶抑制剂对其进行了验证，其中一种是由Santiago Vázquez领导的小组设计和合成的。结果表明，所有使用的化合物，无论其化学结构如何，都能够防止两种动物模型的认知退化。“口服不同的药物可以阻止认知损伤，减少疾病的所有标志物，如淀粉样斑块的积累、tau磷酸化、内质网应激和氧化应激，” Mercè Pallàs说。
此外，新的治疗策略可能对其他病理的治疗有影响。Santiago Vazquez指出：“sEH导致有机体内源性抗炎防御的增加，意味着该酶的抑制剂在以炎症为特征的病理中可以是一种合适、有效和安全的治疗。”该研究人员补充说，他们正在评估巴塞罗那大学获得专利的新型sEH抑制剂，不仅用于阿尔茨海默病模型，还用于尼曼皮克病C型（Niemann-Pick type C disease）模型、神经性疼痛和急性胰腺炎模型的评估，所有这些因子均具有重要的炎症因子。
该研究于6月2日发表在《Neurotherapeutics》杂志上
参考文献
Source：University of Barcelona
UB study identifies a new pharmacological target against Alzheimer’s disease
Reference：
Griñán-Ferré, C.; Codony S.; Pujol, E.; Yang, J.; Leiva, R.; Escolano, C.; Puigoriol-Illamola, D.; Companys-Alemany, J.; Corpas, R.; Sanfeliu, C.; Pérez, B.; Loza, M.I.; Brea, J.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez, S.; Pallàs, M. And C. Galdeano “Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer’s Disease”, Neurotherapeutics, June, 2020. Doi: https://doi.org/10.1007/s13311-020-00854-1
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