生物类似药遭最强监管，超适应症用药违规，44个药首当其冲
生物类似药的“紧箍咒”来了。
8月14日，国家药监局公布一批获批上市药品名单，上海复宏汉霖的注射用曲妥珠单抗也在其列。作为首个国产曲妥珠单抗生物类似药，该产品的上市被行业称为中国生物制药的大喜讯。而同一天，国家药监局药品审评中心发布的针对生物类似物适应症外推的技术指导原则，明确提出：生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明，这也被认为是给相关产品研发者泼了一瓢冷水。事实上，生物类似药在获批一种适应症后，在临床“外推”适应症，也就是将原研药所有适应症套用在自己身上，是非常常规的操作，有助于相关产品快速扩大市场。然而，由于生物类似药具有结构、生产工艺都更加复杂，而且其生物活性对结构完整性依赖性强等特点，业界对其相似性评价和适应症外推的科学标准也更加关注。可以看到，近年来，已有44款生物类似药获批或即将获批，这些产品将对其仿制的过期专利药“王牌药”市场形成巨大冲击。尽管还是征求意见阶段，还是可以预见，以CDE发布上述指导原则为开端，国产生物类似药临床使用管理将越来越规范，这对这些产品的市场扩张也将形成挑战。据Frost&Sullivan预估，2016至2021年间，中国生物药产业将保持16.4%的年复合增长率，到2021年市场规模将达到3269亿元。近年来，包括三生制药的赛普汀在内的一大批改良剂型产品和创新药相继面世。同时，过专利期“王牌药”的生物类似药，也已成为国内药企积极布局的重点。据健识局不完全统计，目前，国内已有6款生物类似药获批上市，包括：上海复宏汉霖获批的曲妥珠单抗，复宏汉霖的利妥昔单抗，百奥泰、海正药业的阿达木单抗，以及齐鲁制药和信达生物的贝伐珠单抗。另有30多个药品有望在三年内获批。从上述列表看，罗氏的“三驾马车”——美罗华、赫赛汀、安维汀，以及艾伯维的“药王”修美乐等都是布局重点。这些品种在临床上已经应用多年，临床疗效和市场规模都是有目共睹的。如：赫赛汀（罗氏的曲妥珠单抗）自1998年获批上市以来，因彻底革新了HER2阳性乳腺癌患者而畅销多年，2012年其全球年销售额突破了60亿美元，一度高达74亿美元。在中国，该产品2015年年销售20亿元。“药王”修美乐（艾伯维的阿达木单抗）2002年获批以后，作为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体，2012年至2019年连续8年蝉联全球药品销售榜榜首，年销售额接近200亿美元。而全球专利陆续到期，生物类似药陆续上市后，这些王牌药市场已经在大幅下滑。罗氏2020年上半年显示，赫赛汀全球销售额降低28%；在欧洲失去专利保护后，修美乐2018年，在当地销售额下滑了31.1%。上述国产生物类似药相继获批，也将对这些王牌药的中国市场形成进一步冲击。相比于国产生物类似物更加低廉的价格，临床专家更关注其安全有效性。就在6月份，中国临床药学专家联合发布了《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》提出，从临床治疗的安全有效性上看，国产生物类似药还不能与原研药相提并论。生物制品与小分子化药不同，其结构和工艺更加复杂，研发、生产、质量控制的难度都更大。而且因为是由活生物体生产还有微小异质性，即使同批次也可能存在差异。这也决定了这类药品很难做到“100%完全复制”。在此基础上，临床替代也就更难。特别是抗肿瘤药，临床专家认为，尽管研发阶段也有对比试验，但是，临床用药过程中，生物制剂药理更复杂，实际上还存在未知不确定性。因此，适应症外推必须具有充分的证据支持，规范的监测，以减少生物类似药在临床应用中的潜在风险。在一定程度上适应症数量决定了市场的规模。2018年销售额205亿美元的“药王”修美乐全球有17个适应症；有望冲击药王宝座的K药（PD-1）有覆盖14个癌种的21个适应症，行业预计销售额到2025年将达到222亿美元。而另据业内人士接受媒体采访所说，在合理用药监管不严的时代，部分药品超适应症用药的收入，甚至可以达到总收入的40%。在此基础上，适应症外推也对生物类似开发成本降低和提高药物可及性有重要意义。因此，CDE对于适应症外推也并没有一刀切全部禁止，更多强调针对不同产品结构和功能的复杂程度，以及适应症间的潜在差别等，提出了不同程度的要求。尽管CDE相关规定也给生物类似药保留了适应症外推的空间，但是必须面对的是，确保安全有效性的要求已经提高，这也意味着，生物制药千亿市场的门槛也将更高了。
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