肝癌药物治疗，中国人到底贡献了什么？秦叔逵教授说全了！
原发性肝癌是全球第6大常见的恶性肿瘤和第4大致死肿瘤，素有“癌中之王”之称。我国是肝癌的重灾区，全国人口约占全球的19%，但肝癌发病和死亡人数均超过全球的50%，其发病率与死亡率相比达95%。近30年来，中国学者积极投身肝癌的治疗研究工作，取得不少值得引以为傲的成就。在中国临床肿瘤学会（CSCO）全体大会报告中，CSCO副理事长秦叔逵教授为我们梳理了原发性肝癌[主要指肝细胞癌（HCC）]药物治疗研究进展中中国学者的突出贡献。千里之行始于足下：中国开展肝癌研究
中国肝癌药物治疗的现代临床研究可以追溯到上世纪90年代，在吴孟超院士、孙燕院士及管忠震教授等老一辈学者的引领下中国学者开启了攻克“癌中之王”的临床及科研之旅。
2000年，在孙燕院士的带领下我国开展一项关于磁导向载体阿霉素介入治疗原发性肝癌的的I/II期临床研究，这也是我国第一项肝癌国际多中心临床研究。研究取得了一定的成果并在ASCO会议上以摘要的形式进行了报道。这项研究也正式开辟了我国肝癌多中心研究的先河，为后续的大量肝癌研究如系统化疗、分子靶向治疗等提供了借鉴。肝癌治疗研究中中国专家的智慧和贡献
亚洲特别是中国的HCC，无论在发病的原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略和预后等方面，都与欧美存在高度的异质性。因此，中国的肝癌诊断、治疗和研究不能生搬硬套国外的经验。
（1）诊疗方面：中国学者根据中国肝癌的特点形成了针对我国肝癌患者的诊疗指南，这是我国学者的一大贡献。
（2）临床研究方面：在索拉非尼相关的临床研究中，作为参与者的秦叔逵教授及台湾郑安理教授便极力主张应研究将东亚的人群同欧美人群进行分层，减少异质性的干扰。基于中国学者的意见，索拉非尼的临床研究设计为针对亚太人群的Orienta研究和欧美人群的SHARP研究。最终，两项研究证实了东西方肝癌生存用药获益存在差异，但索拉非尼可以延长晚期HCC患者的总生存期。2007年底起，索拉非尼在欧美和中国相继获批，开创了肝癌靶向治疗的新时代。
与此相对应的是CheckMate 459研究，国外的研究主导方未能重视东西方肝癌异质性问题，将东西方肝癌混为一谈，且基于优效性设计设置了双研究终点。最终功亏一篑，尽管纳武利尤单抗治疗显示出一定的临床获益，但研究中两组的总生存（OS）及无进展生存（PFS）均无明显差异。
中国的肝病专家历来重视基础肝病的管理，尤其在肝癌中抗病毒治疗及保肝利胆对症支持治疗的全程管理有独到的见解。
在SEARCH研究中，由于研究主导药物公司限于研究计划及经费限制等问题未能对入组的HBV/HCV感染者进行监测和抗病毒治疗。结果导致研究入组80%患者时，许多患者治疗后出现肝炎活动影响了后续治疗，研究最终也未达到预期的主要终点OS优效。后来，科学委员会分析该研究的失败原因时也指出由于没有控制患者的基础肝病，显著影响试验结果
而在另一项由秦叔逵教授牵头组织的AHLEP研究中，中国学者对该问题尤为重视，对于HBV/HCV感染的入组患者进行全程监测和规范化抗病毒治疗，最终研究达到了预期的优效的OS及PFS的结果。
Less is more：在KEYNOTE-240研究中，国外的研究者对比了帕博利珠单抗与最佳支持治疗在晚期HCC患者二线治疗中的疗效，但由于研究设置了双终点（OS及PFS），本想一石二鸟，却不料研究结果遭遇滑铁卢，预期的OS及PFS结果均不理想，最终竹篮打水一场空。
而在秦叔逵教授主导的KEYNOTE-394研究中，特别对KEYNOT-E240研究的主要缺陷进行了规避。如：只入组亚太区肝癌，采用OS单终点、降低预期提高HR值，并扩大样本量、取消中期分析等。目前该研究已完成入组并在随访当中，秦叔逵教授表示，在规避了一系列先前研究的不利因素后，KEYNOTE-394研究预期可达到阳性结果。
盲目追求优效不可取：国外学者BRISK-FL研究对比了布立尼布与索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效，但由于该研究的盲目追求优效性设计，加之I期研究极不充分，且混杂了东西方的肝癌人群最终也未达预期的OS结果。而由中国学者参与负责的评价国产药物仑伐替尼疗效的REFLECT研究则吸取BRISK-FL的研究教训。研究采用非劣效设计，最终达到仑伐替尼对比索拉非尼OS非劣效结果,且在次要研究终点均得到改善。研究结果推动了仑伐替尼在中国和欧美的上市，裨益于众多肝癌患者。近三十年来，从索拉非尼到帕博利珠单抗，中国人群入组为肝癌治疗的临床研究做出的突出贡献。在近来的IMbrave150研究中，中国团队历时仅历时10个月的入组病例便占到全部病例的39%，且194例患者均纳入有效性分析。入组的数量、质量和速度位于全球各国之首。中国学者对肝癌的系统化疗初步研究成就可以追溯到2004年由孙燕院士组织的亚砷酸注射液治疗肝癌的临床研究。该研究的结果推动了亚砷酸注射液治疗肝癌的获批上市，这也是全球第一个获得国家药监部门批准用于治疗肝癌的化疗药物，迄今还被列入中国的肝癌诊疗指南中。
一路求索，中国学者对肝癌系统化疗的研究最终在EACH研究中发扬光大。EACH研究是中国学者自己设计和主导的第一个肝癌药物治疗的国际多中心临床研究。基于EACH研究，2013年3月12日，中国药监局正式批准了FOLFOX方案，用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的HCC。并且后续该方案还被中国临床肿瘤学会《原发性肝癌诊疗指南》（2018版和2020版）、美国《NCCN原发性肝癌诊疗临床实践指南》（2015-2020）以及日本、韩国等临床指南所收录和推荐。国产PD-1抗体卡瑞利珠单抗在早期推广应用中引起超过70%的患者出现独特的“毛细血管瘤”，一时间医药界满城风雨、议论纷纷，研究者迷茫困惑、止步不前。中国学者顶住了压力，开展了一系列相关研究，最终证实卡瑞利珠这一不良反应实质是免疫反应引起的局部毛细血管增生，虽然发生率较高但症状轻且呈自限性。更值得注意的是，中国学者的研究表明治疗中毛细血管瘤的出现与治疗的反应率相关，可作为一个临床生物标记。中国学者在中药制剂防治肝癌中也做出了突出贡献，2018年在英国胃肠病学会会刊Gut杂志上，发表了由华中科技大学同济医院的陈孝平院士牵头组织和全国39家中心共同参加临床试验结果。该研究纳入了1044例患者，结果表明：现代中药制剂槐耳颗粒，能显著降低肝癌切除术后患者的复发率，研究填补了肝癌辅助疗法的空白，引领了世界潮流，再次肯定了现代中药制剂应用价值和治疗贡献。近年来，中国学者在肝癌治疗领域带给世界的的不止是重要贡献，更在引领潮流。目前，中国临床研究规模、质量及数量正在逐年增长。像诸如卡瑞利珠单抗等国产药物正在晚期肝癌的临床研究中崭露头角，为患者带来生存获益。
更值得自豪的是，2020年ASCO大会中，仅有3项肝癌研究入选口头报告且均为中国学者主要参与。这三项肝癌的研究均将学界贡献新的临床证据，如在ZGDH3研究中，与索拉非尼相比，多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的总生存期，不仅达到非劣效，并且获得了优效性结局。中国学者正在用更多、更新、更有益的临床研究结果走向世界革新肝癌治疗进展！秦叔逵教授最后总结指出，中国肝癌患者的发病率、病死率及异质性高，多数分期晚，预后差，生存期极短，严重威胁人民生命和健康。目前，仍急需加强抗肝癌药物治疗研究，寻求突破。在老一辈肿瘤专家的指导下，中国学者积极参与国际肝癌药物治疗的多中心临床试验，边学边干，做出了重要贡献，同时不断提高了自己的诊断、治疗和研究水平，已经和正在造福于广大的肝癌患者。中国学者已经从重在参与、“跑龙套”，逐步成长为“弄潮儿”，逐步走在全球肝癌药物临床研究的前列。中国学者将不忘初心、砥砺前行，进一步刻苦奋斗，去努力攻克“癌中之王”，推动中国和全世界临床肿瘤事业发展！
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Cloudy
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