吴志丹
江阴市人民医院检验科
英国前首相丘吉尔自幼饱受抑郁症的折磨，他说“心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就咬住我不放”。被丘吉尔描述成一只“黑狗”的抑郁症其实离我们并不遥远。
据世界卫生组织（WHO）估算，目前全球有超过3.5亿人患抑郁症，占全球总人口的4.4%，每年因抑郁症自杀死亡的人数估计高达100万。中国大约有5700万抑郁症患者，在产妇、癌症患者、脑卒中患者等特殊人群中的发病率更高，每年因抑郁症而导致的自杀居高不下。
抑郁症如果早期没有得到及时的治疗，导致发展成症状十分严重的程度，会极度困扰患者的生活和工作，甚至给患者的生命安全带来严重的伤害。目前，还有越来越多的证据表明，未经治疗的抑郁症会继发或者恶化其他的临床问题。
研究发现，抑郁症和肥胖、糖尿病、心血管疾病、胃肠道疾病、睡眠障碍以及肿瘤等疾病密切相关。慢性疾病合并抑郁症会使病情加重，抑郁症和慢性病也会对身体障碍造成联合影响。
抑郁症可以表现为单次或多次的抑郁发作，发作时的典型表现有：心境低落、思维迟缓、意志活动减弱、认知功能损害及躯体症状，严重的患者常常伴有消极自杀的观念或行为。但大多数患者就诊时仅仅描述不典型的症状或仅描述躯体症状，包括:食欲不振、缺乏精力、睡眠障碍、全身疼痛、背部不适、严重头痛、经期症状、消化问题、腹痛和性功能障碍。
现阶段，人们对于抑郁症的正确识别尚存在一些困难，尤其是当患者的躯体症状为主诉时，其抑郁症更加容易被漏检。抑郁症的识别需要医生通过多次问诊，并且依靠医患之间建立良好的信任关系等一系列过程才能达到。
目前，识别和诊断抑郁症以专业医生的主管判断及PHQ问卷为筛查基础，对筛查阳性的患者参照美国精神病学会制定的《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）以及由世界卫生组织制定并最近更新的《国际疾病统计分类》第十一次修订（ICD-11）进行评估确诊。
目前，尚缺乏标准化的评估工具借以识别和诊断抑郁症。研究人员正在尝试探索新的技术，其中包括基因组学、转录组学、蛋白质组学以及代谢组学，以此寻找到可以作为筛查或早期诊断抑郁症的生物标志物。
基因组学（genomics）是研究生物体的整个基因组的组成，组内各个基因的精确结构、相互关系以及相互作用的科学。遗传因素在抑郁症的发生中起到至关重要的作用，运用基因组学就是在DNA层面上筛查出可能的潜在生物标志物。
Watanabe等筛选出5组基因作为抑郁症的潜在生物标志物，包括：人血小板衍生生长因子C、5-羟色胺转运体、GTP酶激活蛋白24、朊蛋白、人组蛋白脱乙酰基酶5。Fan等使用涵盖723个人类MicroRNA（miRNA）的基因芯片研究发现，5种外周血单核细胞miRNA（包括：miRNA-26b、miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498和miRNA-4743）有望作为诊断重度抑郁障碍的潜在特异性生物标志物。抑郁症作为一种多基因的遗传病，需要对采用基因组学筛选的生物标志物进一步地确证和反复推敲，根据不同的易感基因研究不同的药物作用的靶点，同时对抑郁症患者群体进行基因检测，研究出个性化的治疗方案。
转录组学（transcriptomics）是一门在整体水平上研究特定细胞中基因的转录过程及转录调控规律的学科。转录组学的研究对象是基因表达的RNA总和，包括mRNA和非编码RNA。
Gururajan等研究发现miRNAlet-7b和miRNAlet-7c可以作为重度抑郁症的候选生物标志物。Herve等利用基因芯片及RT-qPCR技术研究对比抑郁症小鼠及重度抑郁症患者血液样本发现4种抑郁症候选生物标志物：血管紧张素Ⅱ激活人类RhoA交换因子（ARHGEF1）、胞嘧啶核苷酸N-乙酰神经氨酸合成酶（CMAS）、免疫球蛋白结合蛋白2（IGHMBP2）、多聚腺嘌呤结合蛋白核1（PABPN1）。运用转录组学技术研究抑郁症的发病机理能够从整体到细胞，甚至在基因及蛋白质水平进行全面地评价，从而发现与抑郁症相关的潜在生物标志物。
蛋白质组学（proteomics）是指在大规模的水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平、翻译后修饰、蛋白质之间的相互作用等，从而获得在蛋白质水平上关于疾病的发生、细胞代谢等过程的整体而全面的认识。
基因的表达错综复杂，而蛋白质是基因功能的执行官，通过蛋白质组学的研究有利于了解生命现象的本质。近年来，通过蛋白质组学技术发现诊断抑郁症的潜在生物标志物，为研究抑郁症的发病机制以及研究治疗抑郁症的药物提供了一条崭新的思路。宋轶任等运用比较蛋白质组学的方法，研究确定补体C3、C4BPα和CFI这三个补体蛋白可以作为用来鉴别双相Ⅱ型情感障碍和抑郁症的潜在生物标志物。詹远等运用蛋白质组学技术研究发现卒中后抑郁症患者血浆中gelsolin蛋白表达增加，而haptoglobin蛋白表达降低，联合运用可以作为卒中后患者增加抑郁症发生风险的诊断标志物。
陈宇等采用反相蛋白芯片检测法研究162例未用药的抑郁症患者血浆中蛋白的表达，发现蛋白MIP-1beta和Eotaxin表达升高，蛋白MMP-9、Apo-B100、Apo-H表达降低。颜因等通过蛋白质组学方法筛选得到4个可能与氟西汀抗抑郁作用密切相关的差异蛋白，包括neuronalcalcium sensor 1（NCS-1）、receptor–type tyrosine-protein phosphatase zeta、neurocancore protein和sodium-and chloride- dependentGABAtransporter。谢鹏等研究脂多糖诱导的细胞因子紊乱模型抑郁症小鼠海马组织的蛋白质组学发现单磷酸腺苷依赖性蛋白激酶表达水平明显降低，提示抑郁症小鼠的发病机制可能与能量代谢障碍有关。通过蛋白质组学的研究，越来越多的潜在生物标志物被发现，但仍需要大量的研究和反复的实验验证最终能否运用于临床。
代谢组学（metabolomics）是组学家族中的年轻一员，通过定量研究生命体在特定的生理状态下所遗留下的所有的小分子化合物（分子量通常小于1500Da），并分析比较在不同的病理生理状态下体内小分子化合物的状态，监测多条与疾病相关的代谢通路，揭示病理状态，进而寻找有价值的生物标志物。
与基因组学、蛋白质组学相比，代谢组学是表征生物学事件发生后的代谢指纹，不是预测而是结果。因此，代谢组学是最接近表型的组学技术，结果的准确性更高。采用代谢组学技术能够在其他组学的基础上，为抑郁症的发生机制寻找到最直接的证据，为发现特异性的生物标志物提供最有力的证据。
和昱辰等采用超高效液相色谱-质谱法和气相色谱-质谱法联合技术，对重度抑郁症患者血清代谢物进行筛选，得到30种潜在的生物代谢标志物。陈建军等运用联合代谢组学的方法研究抑郁症男女患者特异性标志物，发现6个潜在性的生物标志物，包括：次黄嘌呤、异丁酸盐、壬二酸、丙二酸盐、乙醇酸和m-羟基苯乙酸苯酯。郑鹏等联合宏基因和代谢组学技术，发现肠道微生物可能通过调节碳水化合物及氨基酸代谢通过“微生物-肠-脑轴”导致抑郁的发生。代谢组学发展至今，虽然发现了大量有价值的抑郁症特异性相关的生物标志物及代谢通路，但是抑郁症患者体内的代谢产物受到各种客观因素影响较大，因此将代谢组学技术实际应用到临床抑郁症的诊疗还需要做大量的研究工作。
抑郁症的发病机制目前尚未明了，也无法依靠传统的单一或联合的生化指标来诊断或鉴别诊断抑郁症。组学的研究可以更加系统地研究抑郁症的发病机制，并为开发出潜在的生物标志物提供了极大的可能性。届时，组学生物标志与传统的生化标志物联合使用，必定能够客观、准确、快速地诊断抑郁症。
[1] Ferenchick Erin K, Ramanuj Parashar, Pincus HaroldAlan, 等. 基层医疗中的抑郁症：第1部分——筛查和诊断[J]. 英国医学杂志中文版,2019,22(8 ): 448-456.
[2] WatanabeSY, Iga J, Ishii K, et al. Biological tests for major depressivedisorder that involve leukocyte gene expression assays. J PsychiatrRes. 2015. 66-67: 1-6.
[3] FanHM, Sun XY, Guo W, et al. Differential expression of microRNA inperipheral blood mononuclear cells as specific biomarker for majordepressive disorder patients. J Psychiatr Res. 2014. 59: 45-52.
[4] GururajanA, Naughton ME, Scott KA, et al. MicroRNAs as biomarkers for majordepression: a role for let-7b and let-7c. Transl Psychiatry. 2016.6(8): e862.
[5] HervéM, Bergon A, Le Guisquet AM, et al. Translational Identification ofTranscriptional Signatures of Major Depression and AntidepressantResponse. Front Mol Neurosci. 2017. 10: 248.
[6] 宋轶任.双相Ⅱ型情感障碍患者与抑郁症患者的血浆比较蛋白质组学研究[D].重庆,重庆医科大学,2016.
[7] 詹远.基于iTRAQ技术的卒中后抑郁症患者血浆蛋白质组学研究[J].重庆：重庆医科大学,2014.
[8] 陈宇.基于蛋白芯片技术筛选抑郁症血浆的诊断标志物[D].重庆：重庆医科大学,2014.
[9] 颜因,曹莉莎,李敏,王继生.氟西汀作用于慢性温和不可预见性应激大鼠海马组织前后的差异蛋白质组学研究[J].川北医学院学报,2016, 31(3): 336-341.
[10] 唐建勇,周婵娟,吴优,李雯雯,谢鹏.脂多糖诱导细胞因子紊乱抑郁症模型小鼠海马蛋白质组学研究.中华精神科杂志.2016. 49(4): 222-227.
[11] 和昱辰.抑郁症患者血清代谢物及组学的初步研究[D].重庆：第三军医大学,2014.
[12] 陈建军.筛选抑郁症性别差异性诊断标志物[D].重庆:重庆医科大学,2016.
[13] ZhengP, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling inducesdepressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’smetabolism. Mol Psychiatry. 2016. 21(6).
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
编辑：笪文武 审校：而 东
联系客服
