靶免之外，双免方案强势敲开肝癌治疗大门！JAMA重磅公布O+Y肝癌二线研究完整数据！

在肝癌突飞猛进的当下，靶免联合方案成为主流，研究设计此起披伏。当过于相似的治疗理论及靶免联合的提起消耗，会为肝癌的后线治疗带来无药可用的弊端。近期，2020年10月1日，JAMA杂志发表了一项CheckMate 040随机临床试验的完整数据，该研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗以前使用索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的疗效和安全性。开创了肝癌二线的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。而O+Y组合也已经于2020年3月11日获得美国FDA正式批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。目前伊匹单抗正在申请国内上市！有望为肝癌目前的治疗格局增加一抹别样的亮色！

研究背景

大多数肝癌患者初诊即为晚期，不适合切除或移植，需要新的有效的治疗选择。多激酶抑制剂，包括瑞戈非尼、卡博替尼和单克隆抗体雷莫芦单抗，被批准用于索拉非尼经治的患者;关键的III期临床试验报告中位总生存从8.5~10.6个月不等。目前，K药和O药单药都已获批肝癌二线治疗。与O药单药治疗相比，O药联合Y药似乎更能改善临床疗效。

研究设计

CheckMate 040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期研究。入组患者为索拉非尼经治的晚期HCC患者，共148名患者被随机分组：

A组（n=50）：纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg，每3周一次，随后纳武利尤单抗240mg，每2周一次；

B组（n=49）：纳武利尤单抗3mg/kg 联合伊匹单抗1mg/kg，每3周一次，随后纳武利尤单抗240mg，每2周一次；

C组（n=49）：纳武利尤单抗3mg/kg（每2周一次）联合伊匹单抗1mg/kg（每6周一次）。

研究结果（A组 vs B组 vs C组）

1、双免二线有效率34%，是传统二线靶向和单免治疗的2-8倍！同时8%患者可完全缓解！

研究者评估ORR：32% vs 27% vs 29%；mDOR：NE（无法评估）vs 15.2个月 vs 21.7个月。盲法独立中心（BICR）根据RECIST v 1.1评估ORR：32% vs 31% vs 31%；完全缓解（CR）为8% vs 6% vs 0%；DCR：54% vs 43% vs 49%mDOR：17.5 vs 22.2 vs 16.6个月BICR根据RECIST评估ORR：34% vs 33% vs 31%。

O+Y创下的34%的有效率，相比肝癌传统的二线获批方案如O药单药二线治疗晚期肝癌的ORR（14%）、K药单药治疗的ORR（17%）以及瑞戈非尼和卡博替尼的有效率，提升了数倍！创下二线历史新巅峰！同时8%的完全缓解，提示双免方案对于二线肝癌患者仍然具有非常强的治疗强度，为后期远期疗效的提升奠定了基础！

2.生存时间直逼2年！早期缓解程度要大，远期疗效越好！

mOS：22.8 vs 12.5 vs12.7个月；另外结果显示，CR/PR患者的mOS在数据截止时未达到(95% CI, 33.0-不可评估)，而病情稳定（SD）患者的mOS为14.5个月(95% CI, 8.4-29.6)，病情进展（PD）患者的mOS为8.3个月(95% CI, 6.6-10.8)。提示早期缓解力度越大，对于患者晚期的生存提升越有助益，是临床在患者用药上需要充分认知的！

3、OS亚组分析：乙肝患者、PDL1阴性患者依然可以从双免治疗获益！

（1）根据基线病因学评估（A组 vs B组 vs C组），未感染HBV/HCV的患者mOS为22.2 vs 11.8 vs 7.4个月；HBV感染的患者mOS为22.8 vs 12.1 vs 9.6个月；HCV感染的患者mOS为14.9 vs 16.1 vs 33个月。

（2）根据PD-L1表达水平，PD-L1<1%的患者mOS为22.2 vs 12.5 vs 10.4个月；PD-L1 ≥1%的患者mOS为18.8 vs 10.2 vs NE。

4、安全性：最常见的3~4级不良反应发生率为53% vs 29% vs 31%。

CheckMate 040研究的成功不仅为晚期肝癌患者带来了更高疗效的二线治疗方案。同时也带来了别样的治疗思维，对于目前以靶免联合方案为主的肝癌治疗格局更替重塑之际，提供了可行的序贯方案。未来，单靶序贯靶免；靶免序贯双免；单靶序贯双免，哪种模式会为患者带来更长生存，我们拭目以待！

参考文献：

Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial

声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。

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