内镜质控标准发布，助力中国炎症性肠病诊疗迈向更高目标！

随着治疗药物发展，内镜缓解是更契合IBD患者需求的治疗目标。

炎症性肠病（IBD）是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD呈慢性进展性，常表现为缓解、复发交替出现，随着病程延长，会造成肠道不可逆损伤，导致手术率、住院率升高，癌变的风险增加[1]。

 

近年来，IBD患者的治疗目标一直在不断调整、完善，百花齐放。2020年5月，发表在《临床胃肠病学和肝病学》（Clin Gastroenterol Hepatol，IF 8.549）的综述文章对IBD治疗目标进行了回顾与总结，并指出：虽然症状缓解和生活质量改善是IBD患者治疗的首要目的，但症状缓解、生物标记物和内镜检查结果之间可能存在不一致；鉴于内镜缓解与改善预后、减少住院和手术次数有关，因此临床中越来越强调内镜缓解并逐渐将其作为治疗目标[2]。

 

考虑到医疗成本和实践环境中的可行性，目前内镜检查依然被认为是“达标治疗”原则下IBD治疗目标的金标准，高于患者主观症状、生物标志物和影像学评估价值[3]。

 

内镜质控标准发布，
成为指导内镜评估的“灯塔”

为对IBD诊治过程中的内镜技术进行良好的质量控制和标准化管理，2020年7月18日，我国第一版《消化内镜技术在炎症性肠病诊断与治疗中的应用指导意见》（以下简称“指导意见”）正式发布[4]，对内镜操作理念、过程、报告与记录进行了规范。

 

指导意见明确了UC和CD内镜诊断、治疗后随访、内镜治疗过程中的操作规范。比如在随访方面，强调UC的时间节点为：诱导期应在第3-4个月内镜复查；维持早期应在第6-12个月；长期维持稳定期应每12-24个月内镜复查；长程监测时，病程超过8-10年或有相关肠外并发症者，参照UC癌变内镜监测部分。而CD的治疗后随访则根据患者的亚型选择复查时间，伴上消化道病变者、激素-免疫抑制剂治疗者、生物制剂治疗者的随访时间均有不同[4]。

 

在内镜报告与评分系统中，指导意见推荐UC评分系统采用Mayo评分，参数相对简单粗略，临床上简便实用，当Mayo评分0-1分时定义为黏膜愈合。CD评分系统则推荐采用CDEIS（0-44分）或SES-CD（0-3分），总体而言SES-CD的临床操作性略优于CDEIS，但均存在判断主观性问题；其中CDEIS 0-3分定义为缓解期；SES-CD评分0分定义为缓解期[4]。

 

为什么内镜缓解是更理想的治疗目标？

自2015年，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）首次达成 “选择炎症性肠病治疗目标”（STRIDE）的国际专家共识，将IBD达标治疗（T2T）的目标定义为临床/患者报告缓解和内镜缓解[2]。

 

目前，内镜缓解已经成为IBD治疗的重要目标之一，具体可定义为回结肠镜观察到溃疡消失（黏膜愈合），或内镜无法观察到的部位的影像学炎症缓解[3]。临床实践中，内镜缓解对IBD预后有重要价值，与持续的临床缓解、无类固醇缓解、住院和手术率降低及改善生活质量有关[5]。

 

一项纳入12个研究共 673 例 CD 患者的荟萃分析，评估实现黏膜愈合患者的长期（52周）临床缓解和CD相关的无需手术治疗率、无需住院率。结果显示，达到黏膜愈合的患者较未获得更好长期临床缓解率（68.9% vs 42.5%）[6]。

 

 表1. 黏膜愈合显著增加长期临床缓解率

另一项回顾性、观察队列研究，对2008年至2013年在中山大学第一附属医院就诊的272 例CD成年患者进行内镜评估和治疗，主要终点是黏膜愈合。长达6年的研究数据证实黏膜愈合有效延迟手术，达45个月[7]。

 

图1. 黏膜愈合可有效延迟手术时间长达45个月

 

关于黏膜愈合的判断标准，目前在临床中尚未达成共识。研究中多将UC内镜Mayo评分≤1分定义为内镜缓解；CD中，IOIBD共识推荐使用较为复杂的CD内镜评分系统进行判断[8]。

 

需要引起重视的是，在达标治疗理念下，应每 6-9个月通过内镜评估黏膜愈合。然而，我国内镜检查评估黏膜损伤的比例有待进一步提升[3]。

 

新型生物制剂超越症状改善，
挑战更高治疗目标

IBD的常用治疗药物包括传统药物和生物制剂。传统治疗包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但大多数患者无法达到黏膜愈合的目标。生物制剂的应用改变了这一现状，不但能迅速缓解症状，还能促进并维持黏膜愈合；然而目前仍有10%～40%的患者对TNF-α抑制剂表现为原发性无应答，因此依然需要研发新的作用机制的药物[1]。

 

维得利珠单抗是一种抗-整合素人源化单抗，不同于其他生物制剂，它可以特异性阻断淋巴细胞向肠道炎症组织迁移，具有肠道选择性炎症抑制作用，是目前唯一专门用于治疗IBD的生物制剂[9]。

 

多项研究数据显示，维得利珠单抗不仅可迅速缓解症状，还可促进并维持内镜缓解。

 

VARSITY研究是一项全球多中心、随机、双盲、对照研究，头对头比较了维得利珠单抗和阿达木单抗治疗中重度UC的疗效和安全性[10]。结果显示维得利珠单抗组第52周的临床缓解率和内镜下改善（Mayo内镜评分为0或1分）率均高于阿达木单抗（31.3% vs 22.5%；39.7% vs 27.7%，P均<0.01）。

  

图2. 维得利珠单抗组第52周时的临床缓解率和黏膜愈合率显著高于阿达木单抗组

 

VERSIFY研究首次前瞻性评估了维得利珠单抗治疗CD患者内镜结果获益[11]。结果显示：即使在难治性CD患者中，第26周时内镜应答、完全黏膜愈合以及内镜缓解率分别可达24.8%、14.9%及11.9%。在既往未使用过TNF-α抑制剂的患者中疗效更优。

 

图3. 第26周内镜缓解、内镜应答和完全黏膜愈合率

 

除了上述疗效方面的获益，维得利珠单抗也具有经济学价值。一项来自日本的研究，评估了维得利珠单抗和其他生物制剂对于未使用过TNF-α抑制剂治疗的中-重度UC患者的成本效果。结果显示，维得利珠单抗维持临床应答和临床缓解的时间长于阿达木单抗和英夫利昔单抗，且与两组比较的增量成本效果比（ICER）分别为4,821,940日元/QALY和4,687,692日元/QALY，低于该国的意愿支付阈值，因此维得利珠单抗是具有经济性的治疗方案[12]。

  

结语

随着基础研究进展及新型生物制剂的临床广泛应用，IBD 的治疗目标已由最初的临床缓解转变为实现内镜缓解、黏膜愈合。2020年7月最新发布的内镜质控标准可以指导诊断和疾病监测，不仅可以优化治疗以最大程度实现内镜缓解，而且具有很强的可操作性。

 

作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，维得利珠单抗不仅在实现临床缓解、内镜缓解的疗效更优，与英夫利昔单抗、阿达木单抗相比也具有成本效果，是IBD患者的优选治疗方案。期待维得利珠单抗未来能够进入医保，造福更多患者！

参考文献：

[1] 周青杨, 钱家鸣. 中华消化杂志. 2020; 40(2): 141-144.

[2] Dulai PS, Jairath V. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 May;18(6):1300-1308.

[3] Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol. 2015 Sep;110(9):1324-38.

[4] 消化内镜技术在炎症性肠病诊断与治疗中应用的指导意见.

[5] 葛文松.中华消化病与影像杂志. 2019; 9(5): 199-202.

[6] Shah SC, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Feb;43(3):317-33.

[7] Mao R, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2017 Jun;10(6):453-463.

[8] 顾于蓓, 李玥. 中华炎症性肠病杂志. 2018; 2(2): 124-126.  

[9] Briskin M, et al. Am J Pathol 1997; 151:97-110.

[10] SandsBE, et al. N Engl J Med, 2019，381(13):1215-1226.

[11] Danese S, et al. Gastroenterology. 2019 Jul 4. pii: S0016-5085(19)41080-9.

[12] Hernandez L, et al. Pharmacoeconomics. 2020 Jan;38(1):69-84.