应聘全职及兼职编辑，发送简历至 chenlf@high-med.com 类风湿关节炎（RA）是一种以累及关节为主的炎症性、全身性自身免疫疾病。我国RA发病率约为0.3%～0.6%，致残率高，如果不及时有效诊治，约有70%的患者会发生不可逆的关节破坏、畸形和功能丧失。目前，RA发病机制仍不明确，研究RA相关的发病机制对RA治疗、预后具有重要意义。研究发现，RA的发生与分子信号通路异常、免疫紊乱、环境以及遗传等因素相关。 分子信号通路异常 研究发现，分子信号通路异常在RA的发病过程中起着重要的作用。与RA相关的分子信号通路有Toll样受体（TLR）信号通路、JAK-STAT信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、3-磷酸肌醇激酶（PI3K）与蛋白激酶B（PKB/ATK）信号通路、程序性死亡因子1（PD-1）及其配体1（PD-L1）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导通路、骨形态发生蛋白（BMPs）信号通路以及Hippo信号通路。 TLR信号通路 TLRs是一种主要表达于树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等表面的膜结合蛋白，具有病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。当PAMPS或DAMPS与TLR结合后会上调炎性因子和趋化因子，进而激活细胞内的信号转导通路。TLR2和TLR4在RA的发病中起重要作用，早期阶段，活化的TLR2促进血管发生炎症细胞黏附与侵袭；而活化的TLR4在发病后期加速金属蛋白酶介导的破骨细胞形成。此外，TLRs信号通路中髓样分化因子88（MyD88）的死亡结构域缺失可导致下游白细胞介素（IL）-1受体相关激酶的招募活动受限，使IL-6、IL-12及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作用减弱。 JAK-STAT信号通路 JAK家族是一类非跨膜的酪氨酸激酶，其中，JAK3可以与IL-2、IL-4、IL-7等受体复合物中的γ链结合并发生二聚化，从而激活JAK激酶。活化的JAK激酶与转录激活因子（STAT）结合，催化STAT发生磷酸化，活化的STAT蛋白以二聚体的形式，进入细胞核内与DNA靶序列特异性结合，调节相应基因表达。当JAK3在病理状态下，如缺失或功能紊乱时，可造成淋巴细胞增殖功能缺陷，最终导致细胞免疫功能紊乱或丧失等。STAT3是RA炎症反应中重要的转录因子和关键性致病因子，可以抑制FLS的凋亡，促进基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、MMP-3、IL-6的表达和血管的生成，也参与慢性关节滑膜炎症、细胞凋亡以及关节软骨和骨破坏过程。正常情况下，活化的STAT3能被细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）终止，但在RA患者中细胞因子IL-6和STAT3异常表达，导致IL-6受体和表皮生长因子受体不能被SOCS3抑制。 MAPK信号通路 MAPK信号通路主要包括JNK/SAPK、细胞外调节蛋白激酶（ERKs）、p38/MARK、ERKs/MAPK 4个亚通路。ERK的主要功能是参与细胞增殖、分化和抑制细胞凋亡。p38蛋白激酶包括MKK3和MKK6，磷酸化的MKK3/6在RA内膜衬里高度表达，可加重骨破坏和关节炎动物模型滑膜的炎症。另外，破骨细胞的形成和分化也受MAPKs的影响，NF-κB受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）介导破骨细胞激活，最终导致骨质破坏。 BMPs信号通路 BMP-2可介导成骨细胞分化软骨，再促进骨生成，或作为破骨细胞分化因子参与骨重建。研究表明，BMP-2、BMP-6和BMP-7在RA患者的滑膜组织以及TNF-α转基因小鼠关节炎模型和胶原诱导的关节炎模型中均有上调，并在RA患者的滑液中得到证实，其水平升高与疾病的严重程度相关。此外，RA患者体内大量的炎性细胞因子抑制了BMP-4和BMP-5的表达，导致RA软骨修复障碍。 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路活化后不仅引起TNF-α、IL-1等炎症因子的表达，还可参与调节FLS中的炎性反应,最终导致滑膜细胞增生，破坏关节功能。Wnt/β-catenin信号通路除了具有调控骨细胞成熟、分化和凋亡的作用外，还可直接促进骨形成。研究表明，与正常人相比，RA患者血清中Wnt/β-catenin通路中的抑制因子DKK-1的表达显著升高，抑制DKK-1可能成为RA治疗的靶点。 PD-1/PD-L1信号通路 PD-1/PD-L1属于B细胞表面受体CD28超家族，mPD-1和mPD-L1是PD-1/PD-L1信号通路中的主要分子。在活化的CD4+T细胞表面，mPD-1与其配体结合后促使酪氨酸抑制基序招募SHP-1和SHP-2分子，传导抑制信号，抑制CD4+T和CD8+T细胞的增殖，降低IL-2、γ干扰素等细胞因子的合成；促进IL-10等细胞因子的分泌，下调炎症反应强度。PD-L1通过与T细胞表面PD-1受体结合抑制PI3K/AKT通路的激活，导致细胞因子合成减少，从而抑制T细胞增殖。 PI3K与PKB/ATK信号通路 PI3K/AKT信号通路被炎症因子激活后，可调控FLS细胞增殖、活化炎症因子相关信号通路，释放大量TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，持续诱发FLS异常增殖和炎症反应。有研究发现，miR-146可以抑制PI3K/AKT通路的激活，起到抑制炎症反应的作用。 Hippo信号通路 破骨细胞是RA发病过程中的重要参与者。Hippo信号通路中核心效应分子-哺乳动物不育系20样激酶1/2（MST1/2）不仅可以降低TLR诱导的炎症因子的表达，影响造血干细胞的基因位点及破骨细胞前体细胞的发育，还可以抑制核转录因子κB的活性，从而抑制破骨细胞分化，说明MST1激酶可能作为上游免疫调节因子调节自身免疫稳态，当其表达降低时会出现自身免疫失衡，导致RA发病。此外，T细胞活化可促进破骨细胞的分化、发育进而导致骨结构的破坏，而MST1激酶对T细胞及其亚群的分化发育起着至关重要的作用。 研究发现，MST1激酶在RA患者血清中的表达水平显著低于SLE患者组及健康对照组，且其表达水平与骨侵蚀程度呈负相关。 免疫紊乱 免疫系统紊乱是RA发生的重要因素之一，主要是自身抗原被抗原提呈细胞（APC）呈递给活化的CD4+T细胞，启动特异性免疫应答；同时活化T细胞、巨噬细胞等向滑膜迁移，多种炎症因子（如TNF-α、IL-17等）分泌增多，浸润关节滑膜，出现滑膜炎症、关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。 抗原 自身抗原刺激机体产生自身抗体从而导致机体调节功能紊乱在RA的发生过程中具有关键作用。以往研究发现了三类自身抗原，一是来源于关节的蛋白聚糖、II型胶原、人软骨细胞糖蛋白-39（HCgp-39）等；二是与人具有高度同源的微生物抗原，如EBV反式作用子、HSP60、大肠杆菌dnaJ等；三是转录后修饰抗原，如瓜氨酸化修饰的filaggrin和免疫球蛋白G等。研究发现，滑膜组织蛋白质的瓜氨酸化抗原与相应的自身抗体结合形成IC，刺激产生炎症反应，最终导致关节组织的破坏。 抗原提呈细胞 抗原提呈细胞能够摄取和处理抗原随之递呈给Th细胞进而启动机体免疫反应，人类外周血中的树突细胞（DC）主要包括DC1和DC2，通常认为DC1具有较强的抗原递呈功能，主要影响Th0细胞向Th1细胞亚群分化，而DC2则以产生细胞因子为主，主要刺激产生Th2细胞亚群。多项研究表明，DC在各种免疫性疾病中都起重要作用。研究发现，在活动性RA患者的滑膜液及滑膜周围组织表达与DC分化有关的分子明显增多，而抗风湿药制剂可抑制DC的分化和功能也间接证实了DC在风湿病中的作用。 B细胞也被认为在RA的发病中起着重要的作用。滑膜细胞B细胞分泌的类风湿因子（RF）是一种能识别免疫球蛋白FC片段的IgM抗体，在形成免疫复合物后经B细胞的抗原提呈作用增强局部的炎症反应。研究发现，调节性B细胞的数量与RA的活动度呈负相关。 自然杀伤（NK）细胞 NK细胞不仅是人体中重要的免疫细胞，具有杀伤效应靶细胞的作用，在RA的发病中也起着重要作用。最近的研究发现，该类细胞可引起自身T细胞或B细胞的增值活化，分泌细胞因子，从而激发免疫应答反应。研究表明，RA患者关节滑液中NK细胞能够诱导CD14+单核细胞分化成破骨细胞。 T淋巴细胞 RA患者的滑膜组织中出现了大量的T细胞，表明T细胞是RA发病的主要参与者。Th1/Th2和Th17/Treg群之间的平衡与失衡与疾病的发生、发展及转归也密切相关。在RA患者的血清与关节液中，平衡向Th1细胞和Th17细胞倾斜，导致Th1和Th17细胞分泌的炎症因子水平升高，Th2细胞与Treg细胞分泌的抗炎因子降低。Th17细胞分泌的IL-17和TNF-α可以诱导金属酶（MMPs）以及破骨细胞的产生。 中性粒细胞 中性粒细胞是RA滑膜液中含量最丰富的细胞，其活化产物增加引起关节软骨降解。研究表明，中性粒细胞的活化产物数量与病情活动度呈正相关。电镜形态证据表明中性粒细胞在滑膜-软骨翳结合部位的大量聚集可能导致了骨质的破坏。 成纤维样滑膜细胞 成纤维样的滑膜细胞（FLS）是关节组织中最主要的细胞之一。研究表明，与非疾病的关节及其他组织中的成纤维细胞相比，RA患者中的FLS具有明显增值趋势，这是造成关节破坏的重要因素之一。 环境因素 在环境因素中，细菌（如牙周病原菌、肠道菌群、分歧杆菌）及病毒感染被认为是RA发病的重要原因之一。研究发现，牙周致病菌可能通过促进分泌TNF-ɑ、IL-6、IL-β和IL-17加速RA的发生并加重症状；肠道细菌如幽门螺旋杆菌（Hp），可能是因Hp尿素酶刺激Th1细胞产生IgM型类风湿因子（RF）、抗SS-DNA抗体和抗磷脂抗体，进而导致RA发病；分歧杆菌热休克蛋白65（HSP65）与人体热休克蛋白60（HSP60）具有相似的抗原表位，分歧杆菌感染后可能诱导自身T细胞攻击自身抗原，进而导致RA等自身免疫疾病。此外，风寒、湿冷、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等因素也会导致类风湿关节炎的发生。 遗传因素 RA的发病与遗传因素密切相关，家族中若有类风湿关节炎患者，则直系亲属患病的几率比普通人更高一些。研究发现，RA的遗传易感性与人类白细胞抗原（HLA）DR抗原基因密切相关，含该基因的人群对RA的易感性增高。 小结 多个细胞信号通路以及免疫系统在RA的发病机制中相互交错，又彼此联系，形成复杂的网络。RA的发病机制错综复杂，临床表现也复杂多样，因此，需要根据RA患者的具体情况制订个体化治疗方案。 参考文献： [1] 闫慧明, 张雪, 安燕, 等. 分子信号通路在类风湿关节炎发病机制中的研究进展. 风湿病与关节炎,2020, (9)09: 76-80. [2] 封昱辰, 刘金武, 马宁宁, 等. Hippo信号通路参与类风湿关节炎发病机制的研究进展. 兰州大学学报(医学版), 2020, (46)01: 63-66. [3] 韩海燕, 沈敬华. 类风湿关节炎发病机制的研究进展. 世界最新医学信息文摘, (19): 66-67+69. [4] 谢岩,林翊萍. 类风湿关节炎与感染相关研究进展.中国免疫学杂志，2020.
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