▎药明康德内容团队编辑
免疫疗法的兴起给癌症治疗带来了巨大进步。目前的免疫疗法主要集中于调节适应性免疫,也就是激活T细胞和B细胞来对抗肿瘤细胞,例如免疫检查点抑制剂就是针对肿瘤细胞和T细胞之间的相互作用。近日,同时发表在顶尖学术期刊《细胞》上的两项研究,则突破性地展示了免疫系统中另一支抗癌力量。
人体的免疫系统包括先天免疫和适应性免疫。当细菌、病毒等病原体入侵时,先天免疫系统是第一道防线,快速提供初始反应,并通过检测与病原体相关的特定抗原,动员适应性免疫系统展开防御。适应性免疫系统的成员,如B细胞、T细胞,会对病原体产生持久的“免疫记忆”,因此下次遇到同样的病原体,反应速度就更快。相比适应性免疫,先天免疫系统过去一直被认为缺少记忆。然而这一概念正在被打破。开创性的例子来自卡介苗,这种疫苗原本用来让适应性免疫系统记住结核杆菌,但人们发现,它也会让先天免疫系统得到“训练”,持续增强免疫应答,从而对其他病毒引起的呼吸道感染等有预防作用。
除了抗感染,是否也能训练先天免疫细胞增强抗肿瘤的能力呢?此次两项研究就聚焦这一点,提出了新型肿瘤免疫疗法。在第一项研究中,科学家们用一种叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系统。β-葡聚糖是源自真菌的一种化合物,当研究人员将其注射到小鼠体内后,发现相比生理盐水对照组,它可以让此后注入小鼠体内的黑色素瘤细胞增长得比较慢,显示出抗肿瘤活性。研究小组深入分析了其中的机制,发现先天免疫细胞中的中性粒细胞( neutrophil)发挥了关键作用。这些细胞由骨髓中的造血干细胞分化产生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中,研究人员发现,骨髓造血干细胞会改变基因表达,从而偏向于制造出更多的中性粒细胞,尤其是与抗肿瘤活性相关的类型。把这些“免疫受训”小鼠的骨髓移植给没受过治疗的小鼠,能够帮助后者产生有抗癌能力的中性粒细胞,表明这种“训练”有长期的效果。▲在β-葡聚糖的刺激下,骨髓细胞产生了更多针对肿瘤的中性粒细胞,它们可能会通过产生更多的活性氧(ROS)来杀死肿瘤(图片来源:参考资料[1])研究机构的新闻稿指出,β-葡聚糖已经被用于一些癌症免疫疗法的临床试验,这一新的发现阐明了新的机制。在第二项研究中,科学家们则采用了一种基于纳米生物学的方法。研究人员经过广泛的筛选,确定了一种训练先天免疫的潜在候选药物。“这项工作基于高度生物相容性的纳米材料,开发了一种新型免疫疗法,并进行了临床前评估。我们的研究对于受训的免疫力和癌症治疗均有重大意义,具有真正的转化潜力。”研究负责人之一、荷兰Eindhoven理工大学(TU/e)的Willem Mulder教授说。这种纳米生物学系统被称为MTP10-HDL,颗粒直径在20纳米左右,它们进入动物体内后,会与骨髓中的髓系祖细胞结合,促使其发生代谢和基因表达的变化,产生更多的先天免疫细胞。在黑色素瘤小鼠模型中,研究人员验证了这种纳米疗法具有抑制肿瘤生长的能力。此外,他们还发现,这种纳米疗法可以增强免疫检查点抑制剂的效果!当MTP10-HDL与抗PD-1疗法组合使用时,相比单用抗PD-1疗法,肿瘤的生长得到了更明显的抑制。▲基于纳米生物学训练免疫系统消除肿瘤的示意图(图片来源:参考资料[3]; Credit:Willem Mulder,TU/e)
论文中介绍,这种纳米生物制剂用在非人灵长类动物中同样表明是安全的。多位主要研究人员已成立了一家生物技术初创公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD),计划在未来的2~4年内,将这种纳米生物疗法推进到1期临床试验。期待这些新成果能够尽早转化为临床免疫疗法,造福更多的癌症患者。[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php
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