治疗帕金森病，今日两项《自然》研究阐明清除有毒蛋白的关键步骤

▎药明康德内容团队编辑  

今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表的一批新研究中，来自德国海德堡大学（Heidelberg University）的Bernd Bukau教授带领的科研团队与其合作者，同时发表两篇研究论文，揭示了细胞防御有毒蛋白聚集的关键步骤，为如何干预帕金森病的发展提供了新的洞见。

▲两项研究的共同通讯作者Bernd Bukau教授（图片来源：Heidelberg University）

帕金森病是一类常见的神经退行性疾病。在很多神经退行性疾病患者的大脑里，一些蛋白质会聚集起来，形成链状的淀粉样原纤维（amyloid fibril）。这些原纤维会进一步形成更大的沉积，最终损伤甚至毒死神经细胞。在帕金森病中，α突触核蛋白（α-synuclein）就会发生这种情况。因此，如何防止或消除神经毒性蛋白的聚集，成为治疗这类疾病的一个热门研究方向。

在先前的研究中，科学家们发现，分子伴侣（chaperone）HSP70蛋白对于α突触核蛋白的聚集有重要影响。HSP70是一种分子量约70kD的热休克蛋白，作为“伴侣”，它们的主要功能之一是协助蛋白质分子进行正确的折叠。蛋白质分子只有折叠成正确的3D结构才能具备正确的功能，如果缺乏分子伴侣的协助，会出现错误折叠和聚集。

而Bukau教授与同事们在体外实验中发现，HSP70蛋白系统显示出一种特殊的活性，可以溶解α突触核蛋白聚集形成的淀粉样原纤维。如果能进一步阐明淀粉样原纤维被拆解的具体机理，有望让我们找到减少有毒蛋白在细胞中聚集的方法。

在此次的第一项研究中，利用生物化学和核磁共振谱等分析方法，研究人员确认HSP70有赖于两个帮手DNAJB1和HSP110的协同作用。它们首先通过α突触核蛋白暴露的氨基和羧基末端，识别已成形的原纤维；随后，在原纤维表面密集堆积多个HSP70分子，形成分子伴侣复合物；分子之间紧密的拉力，最终起到了拆散原纤维的决定性作用。

“许多分子伴侣局部聚集在α突触核蛋白原纤维表面，才产生了使原纤维断裂并让α突触核蛋白分离出来的力量。”主要作者之一Anne Wentink博士解释道。

而在第二项研究中，科学家们揭示了一种调控HSP70系统的新机制，更详细地解释了HSP70如何启动溶解淀粉样原纤维的活性。他们发现，有40多个不同成员的HSP40家族，就像一个“分子开关”，激活HSP70行使各种不同的功能。但其中，唯有家族成员DNAJB1与HSP70的直接相互作用，最终激活HSP70有效结合到淀粉样原纤维上，影响其分解。

▲分子伴侣HSP70与DNAJB1、HSP110协同作用，识别并结合α突触核蛋白淀粉样蛋白原纤维，最终将其拆解（图片来源：参考资料[3]；Credit: Bernd Bukau / Heidelberg University）

Bukau教授总结说：“这两项研究的最新结果使我们对淀粉样蛋白原纤维如何溶解有了分子层面的理解。我们得以确信，分子伴侣可以像机器一样溶解原纤维。” 

研究人员相信，这一发现将开辟一条新的药物开发道路，通过特异性靶向基于分子伴侣的机制，达到消除蛋白聚集的目的，为干预神经退行性疾病的新疗法奠定基础。

参考资料

[1] Anne S. Wentink et al., (2020) Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2904-6

[2] O. Faust, et al., (2020) Hsp40s employ class-specific regulation to drive Hsp70 functional diversity. Nature, Doi: 10.1038/s41586-020-2906-4

[3] How molecular chaperones dissolve protein aggregates linked to Parkinson's disease. Retrieved Nov. 12, 2020, from https://www.uni-heidelberg.de/en/newsroom/how-molecular-chaperones-dissolve-protein-aggregates-linked-to-parkinsons-disease