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今年是原国家卫生部启动“全国抗菌药物合理使用行动”的第十个年头。近日，《柳叶刀-传染病》（The Lancet Infectious Diseases）刊发“中国史上最大规模抗菌药物处方研究”。其结果给我国“限抗”现状，打了强心针。“在研究涉及的1.7亿余张处方中，含抗菌药物的处方有1800万余张，门、急诊抗菌药物使用率分别为9.3%和20.6%。我国相关要求规定，抗菌药物使用率门诊不超过20%、急诊不超过40%。按照这一标准，我国二、三级医院的抗菌药物管理卓有成效。”北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系主任詹思延告诉“医学界”。图片来源于：The Lancet Infectious Diseases这一研究由北京大学公共卫生学院詹思延教授课题组和解放军总医院第七医学中心药理科边佳明主任课题组合作完成。研究使用2014年10月-2018年4月间，我国28个省（自治区、直辖市）、96个城市、139家医院的门急诊处方数据。其中二级医院45家，三级医院94家。最终纳入处方172,704,117张，其中18,848,864张含抗菌药物。这些处方被分为“很可能合理”“潜在合理”和“不合理”三个类别。“还有极少处方无诊断信息，即处方药物和诊断无法关联。”詹思延说。解放军总医院第七医学中心药理科主任边佳明邮件回复“医学界”，课题组曾于2020年，在BMJ OPEN发表方法学文章，详细描述相关分类方法。简言之，首选对我国ICD10（2016版）中诊断是否应当给予抗菌药物治疗进行分类：几乎总是应当使用（很可能合理，如肺炎）、某些情况下应当使用（潜在合理，如鼻窦炎）、几乎总是不该使用（不合理，如癌症）。“做这一步，我们是非常谨慎的，一方面基于其他已发表文献的分类方法；另一方面请临床经验丰富的医生和临床药师独立给出意见。”结果显示，对比2012年前，我国门诊抗菌药物使用率超过50%，如今二三级医院门诊抗菌药物使用率可谓“骤降”，整体使用率为10.9%。其次，确定性诊断的抗菌药物处方率均高于不确定性诊断。数据显示，在很可能合理和潜在合理诊断的处方中，抗菌药物使用率分别为42.2%、30.6%，明显高于不合理诊断（7.6%）。这说明绝大部分临床医师是“确诊存在细菌感染，才给予抗菌药物治疗”。在总体“积极向好”的大数据下，研究发现，潜在的不合理使用抗菌药物依然存在。在1800万余张抗菌药物处方中，15.3%被认为用药合理，28.4%可能合理。被认为“不合理”的，达51.4%。另有4.8%的处方无法关联有效的诊断信息。具体到特定人群，儿童不合理处方率高于成人。对比国外数据，我国“不合理”抗菌药物处方率仍较高。在美国门诊抗菌药物处方中，23%-40%被认为不合理。这一比例在英国为23%。日本类似研究显示，其门诊抗菌药物不合理处方比例为56%。“这或和多方面因素有关。比如，处方诊断书写不全。有些患者的一二级诊断为高血压，但其就诊时有感染表现，医生根据经验开具抗菌药物，但没有注明诊断内容。”詹思延说，这也表明，对一些疾病是否需要抗菌治疗，临床医生存在不同认识。边佳明表示，抗菌药物的临床应用讲究精准足量。精准是指应该依据细菌敏感性给予针对性抗菌药物，足量是指剂量和疗程应当足够，避免产生耐药或治疗失败。对于门诊一般感染而言，一般不会根据药敏结果来选择抗菌药物，但依照流行病学资料，常见感染的常见病原菌及其药物敏感性资料是有的，因此也可以做到精准给药。研究还涉及到医生的用药模式，发现联合用药、广谱用药等较普遍。结果显示，3,393,302张门诊处方（18.0%）含两种抗生素，465,966（2.5%）含3种或以上抗生素。在门急诊处方中，广谱抗菌药用量超80%。最常用的四类抗菌药物依次是第三代头孢菌素类（21.7%）、第二代头孢菌素类（16.4%）、大环内酯类（15.3%）和氟喹诺酮类（14.1%）。尤其是头孢菌素类药物，对大多数二级和三级诊断而言，都是最常用的抗菌药物。边佳明指出，广谱抗菌药处方占比达80%，并不奇怪。根据能口服就不注射的大原则，在我国门诊，常用抗菌药物绝大多数是口服抗菌药物，品种并不多，其中大部分都有广谱属性，但各自有特点，并非广谱就是什么菌都能抗的。他还表示，对于门诊常见抗菌药物的使用，除非一些特殊需要确证的感染，如幽门螺杆菌定植、结核杆菌感染等，通常不会进行没有临床意义的标本送检，也并没有强制性要求。“理论上，该不该用和怎么用抗菌药物，都要看感染线索和证据，强调病原微生物检测和药敏检测。但实际操作时，有可能病原学依据拿不到，或药敏因培养不出病原菌而无法进行，或培养出的病原菌无法分辨是定植还是感染。”复旦大学附属公共卫生临床中心医务部主任、感染与免疫科主任医师沈银忠告诉“医学界”，基于此，临床医生可以依据经验用药，“尽可能选择针对性强、窄谱、安全、经济的抗菌药物。”《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》也有相关描述。沈银忠认为，前述研究结果反映出临床用药还是存在一些不合理性。“抗菌药用得越多、时间越长，会增加耐药菌出现等问题。学界公认的是，抗菌药物使用应尽可能简单，能单药的绝不联合，能窄谱的绝不广撒网，能用7天的绝不用10天。若病情特别严重、同时存在多种感染且诊断难以及时明确，或如结核病、艾滋病等有特殊慢性感染，这些情况指南上也有明确规定，可以考虑联合用药。”依照指南和国家卫健委质控要求，严格进行抗菌药物临床应用管理是边佳明所在科室的工作内容之一。他表示，在门急诊处方中，超过20%的处方含1种以上抗菌药物，是比较出乎意料的，后续会具体分析这些抗菌药物都是哪些组合，进而判断其是否合理。詹思延和边佳明都表示，前述研究有其局限性。比如作为一项回顾性分析，无从得知处方开具当时的背景信息，没有考虑患者的病程发展和诊疗过程中临床医师的真实考虑。同时，研究未获得初级医疗机构或药房的处方数据。而农村地区和基层医疗机构的抗菌药物使用，或是下一步研究重点。《中国医药卫生体制改革：10周年进展回顾》称，几乎没有证据表明基层医疗机构抗菌药物的使用有所改善。《北京日报》援引数据显示，78.5%的农村居民在普通感冒时会服用抗菌药物。而德国同类研究显示，服用抗菌药物治疗感冒的农村居民为10.5%。2020年4月，《光明日报》称，诸如头孢等抗菌药物可以在个别网络平台顺利购买。一番简单询问、交流后，网络“医师”即可为用户“秒开”含抗菌药物的电子处方。此外，詹思延也在考虑对研究方法本身，做深入评价。“我们这一次用的国际通行评估方法，像是一把标尺，来规范抗菌药物使用行为。但在这个标尺下，用药是否合理、会否产生耐药，国内外都没有相关研究。”她表示，已经发布的结果或能为“限抗令”提供深入管理指标。如，研究提示各级医疗机构，应建立抗菌药物临床应用管理体系，拦截那些诊断中没有感染疾病、但开了抗菌药的处方。边佳明结合了解到的情况指出，近年来，在管理、临床、药学、感控等多方面共同努力下，医院抗菌药物合理使用情况得到极大好转，特别是在抗菌药物目录遴选、抗菌药物预防使用、细菌耐药和临床使用培训、门诊输液控制等方面，成效十分明显。未来，随着处方审核系统的广泛应用和处方点评工作信息化，诊断书写不全的情况应该会得到改善，但门诊抗菌药物使用是否都能做到更加合理，还有赖于对医师的培训和临床研究形成的证据支持。沈银忠评论，“限抗”是一项时间紧、任务重的事情。“自然界存在很多的微生物，但我们可用且有效的抗菌药有限。抗感染药物是稀缺资源，药物研发的速度远远落后于耐药菌出现的速度，若耐药问题不断加剧，未来感染性疾病治疗会面临极大挑战。”1.Appropriateness of antibiotic prescriptions in ambulatory care in China: a nationwide descriptive database study. The Lancet Infectious Diseases. Published:January 27, 2021. doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30596-X2.Validation of an algorithm to evaluate the appropriateness of outpatient antibiotic prescribing using big data of Chinese diagnosis text. BMJ Open. doi.org/10.1136/bmjopen-2019-0311913.抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）. 国卫办医发〔2015〕43号附件5.中国医药卫生体制改革背景下抗菌药物的合理使用. BMJ. 2019;365:l4016. doi:10.1136/bmj.l4016
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