为方便广大风湿科医师及其相关人员及时获取风湿疾病领域的最新进展，“风湿界”特别推出“风湿周刊”系列栏目，定期追踪整理相关疾病的临床和基础研究，让大家在几分钟内一窥领域动态，时刻与前沿同步。本期为大家带来过去几周内银屑病、骨关节炎、结缔组织病以及血管炎领域的进展。（此次筛文时间节点为：2021.2.1-2021.2.28。）
银屑病
银屑病的发病机制及靶向IL-23和IL-17途径的治疗药物
期刊：Lancet
IF：60.392
银屑病是一种慢性炎症性疾病，影响全球2％~3％的人口，其特征是红斑和鳞屑皮肤病变，边界清楚，并伴有全身性表现，被世界卫生组织列为最严重的非传染性疾病之一。银屑病患者通常有多种合并症，包括代谢综合征、心血管疾病和抑郁症，这导致其发病率和死亡率明显增加。该研究综述了银屑病的临床及组织学特征、病因学和发病机制以及靶向白介素（IL）-23和IL-17的治疗药物。
银屑病是由IL-23和IL-17途径的免疫介质增加导致表皮角质形成细胞过度增殖和分化引起的。IL-23通过由IL-12Rβ1和IL-23Rα组成的跨膜受体复合物和细胞内JAK-STAT信号转导作用于Th17细胞，并诱导IL-17A，IL-17F和IL-22的表达（图1A）；IL-17主要与其他细胞因子协同作用，从而导致免疫途径和细胞因子（例如IL-22、IL-20和IL-24）的大量活化，从而促进表皮变化（图1B）。值得注意的是，成功的抗银屑病治疗后，潜在的致病性T细胞仍保留在患者皮损处（图1C）。
图1. 银屑病的免疫机制
目前，专门针对IL-23、IL-17和IL-17RA的疗法已获批准用于临床，并显示出卓越的功效。此外，IL-23和IL-17细胞内信号转导的抑制剂，例如TYK2或RORγt，正在临床开发中。尽管针对IL-23和IL-17途径的疗法也可以改善银屑病关节炎症状，但仍需要探索其对长期疾病治疗和银屑病相关合并症的影响。
研究者认为，未来几年内，首先必须确定哪种现代疗法（包括完善的抗TNF治疗）可以最有效地抵抗银屑病合并症，尤其是代谢、内分泌和心血管疾病；其次，要弄清楚抗IL-23或抗IL-17治疗对疾病的自然病程有何影响。此外，研究者表示，靶向IL-23和IL-17治疗银屑病的成功开发为其他各种慢性炎症性疾病的治疗提供新策略。
参考文献：
Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):754-766.
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621001847
Bimekizumab治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性
期刊：Lancet
IF：60.392
Bimekizumab是一种新型人源化单克隆IgG1抗体，能强效、选择性地抑制炎症驱动因子IL-17A和IL-17F。该研究是一项为期52周，多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，比较了bimekizumab与安慰剂和乌司奴单抗治疗中度至重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性。
该研究将银屑病面积和严重程度指数（PASI）得分≥12，受银屑病影响的身体表面积≥10％，在5分制基础上研讨者总体评估（IGA）得分≥3定义为中重度斑块状银屑病患者；纳入576例患者，随机分为Bimekizumab组（n=321，每4周予320 mg）、乌司奴单抗组（n = 163，每12周予45 mg或90 mg）、安慰剂组（n = 83，每4周一次，第16周改为每4周予bimekizumab 320 mg）；将第16周时PASI较基线改善90％的患者比例（PASI90）和IGA皮损完全清除（IGA 0）或几乎完全清除（IGA 1）的患者比例作为研究的主要终点。
结果显示，第16周时，与乌司奴单抗组和安慰剂组相比，Bimekizumab组具有更高的PASI 90缓解率（85% vs 50% vs 5%，所有比较P＜0.001）和IGA 0/1比例（84% vs 53% vs 5%，所有比较P＜0.001）；第52周时，与乌司奴单抗组相比，Bimekizumab组同样具有更高的更高的PASI 90缓解率（82% vs 56%，P＜0.001）和IGA 0/1比例（78% vs 61%，P＜0.001）。
在第52周，bimekizumab组严重治疗紧急不良事件（TEAE）的发生率为6.1%，而乌司奴单抗组为7.4%；在52周内，bimekizumab治疗组最常报告的不良事件包括鼻咽炎、口腔念珠菌病、上呼吸道感染，大多数不良事件为轻到中度，绝大多数患者没有停止治疗。
参考文献：
Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021 Feb 6;397(10273):487-498.
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621001252
Bimekizumab可显著改善中重度斑块银屑病患者的临床症状
期刊：Lancet
IF：60.392
在Ⅱ期研究中，bimekizumab在中度至重度银屑病患者中带来了快速而持久的临床改善，其安全性研究结果与预期相符。这项多中心、双盲、随机退出的Ⅲ期临床试验比较了bimekizumab与安慰剂在16周时的功效和安全性、停药的影响以及两种维持用药方案对56周内bimekizumab的功效和安全性的影响。
所有患者在前16周被随机分配，每四周（Q4W）分别接受bimekizumab 320 mg或安慰剂。数据显示，在第16周，与安慰剂组相比，bimekizumab组有更高比例的患者达到PASI 90（91% vs 1%）和IGA 0/1（93% vs 1%，P＜0.001）。随后，该研究评估了2种不同给药方案下（Q4W和Q8W）bimekizumab连续治疗与随机停药的效果。数据显示，2种bimekizumab给药方案组维持缓解率相似：接受持续bimekizumab 320 mg Q4W方案治疗的患者中，有86.8%的患者在第56周维持PASI 90，而转向bimekizumab 320 mg Q8W方案的患者中为91%、停药患者中为16.2%。
研究发现，在初始治疗阶段，bimekizumab组和安慰剂组分别有61%和41%的患者出现不良反应；在后续治疗阶段，bimekizumab Q4W治疗组、bimekizumab Q8W治疗组和安慰剂组分别有74％、77％、69％的患者出现不良反应。在第16周至第56周期间，最常报告的bimekizumab不良事件是鼻咽炎（Q4W组为10.4%；Q8W组为23%）、口腔念珠菌病（Q4W组为11.3%；Q8W组为9.0%）和上呼吸道感染（Q4W组为11.3%；Q8W组为8.0%）。
该研究表明，在抑制IL-17A的基础上，使用bimekizumab抑制IL-17F可能是治疗中重度斑块型银屑病的有效策略。研究人员表示，该研究是第一个报告bimekizumab停药后持续一段时间的皮肤清除数据的研究，bimekizumab对寻求可靠、持久的皮肤清除、不希望用药频繁或在银屑病治疗中可能需要中断治疗的患者具有重要的治疗价值。
参考文献：
Gordon KB, Foley P, Krueger JG, et al. Bimekizumab efficacy and safety in moderate to severe plaque psoriasis (BE READY): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 3 trial. Lancet. 2021 Feb 6;397(10273):475-486.
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621001264
血管炎
多项临床试验为狼疮性肾炎的治疗提供思路
期刊：Nat Rev Nephrol
IF：33.654
2020年，多项临床试验为抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）的治疗方法提供了思路。Isabelle Ayoub等总结了AAV和狼疮性肾炎（LN）的研究进展，其中AAV相关研究进展主要包括以下几点：
在大多数AAV患者中，在标准护理诱导治疗中增加血浆置换与改善预后无关。降低剂量的糖皮质激素治疗方案的使用不劣于诱导缓解的标准剂量，但与严重感染的风险显著降低相关。
利妥昔单抗治疗可有效诱导AAV2复发患者缓解。
在肾毒素诱导的肾病小鼠模型中，髓过氧化物酶（MPO）的直接抑制与体外炎性途径减弱和肾损伤减少相关。
参考文献：
Ayoub I, Nachman PH. Advances in ANCA-associated vasculitis and lupus nephritis. Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):89-90.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41581-020-00388-x
骨关节炎
电话失眠认知行为疗法可显著改善老年骨关节炎疼痛患者的失眠状况
期刊：JAMA Intern Med
IF：18.625
失眠认知行为疗法（CBT-I）是改善失眠的重要方法之一，需要被广泛实施，尤其是在缺乏失眠治疗方法的农村和医疗服务不足的地区。该研究评估了电话CBT-I与纯教育控制（EOC）在改善老年中重度骨关节炎疼痛患者慢性失眠症状中的有效性。
研究共纳入327例60岁及60岁以上的老年患者，平均年龄为70.2岁，其中女性为244例，主要终点为治疗后2个月和12个月的随访中失眠严重程度指数（ISI）评分。次要终点包括简短疼痛量表的简短评分、8项患者健康问卷的评分和弗林德斯疲劳量表评分。
数据显示，在282例具有随访ISI数据的参与者中，治疗后2个月，与EOC组相比，CBT-I组ISI总分显著下降（下降8.1分 vs 下降4.8分，P <0.001）；治疗后12个月，CBT-1组有56.3％的患者仍处于缓解状态（ISI评分≤7），EOC 组中仅有25.8％的患者处于缓解状态；与EOC组相比，在治疗后2个月（P＜0.001）和12个月（P=0.003），CBT-1组患者的疲劳也得到显著改善。治疗后观察到两组患者疼痛程度有显著差异，但这些差异在12个月的随访中并未持续。
该研究表明，电话CBT-I可有效改善合并失眠和OA疼痛的老年人的睡眠、疲劳和较小程度的疼痛。研究者表示，电话CBT-I是改善老年骨关节炎疼痛患者慢性失眠症状的一种可访问、个性化、有效且可扩展的治疗方法。
参考文献：
McCurry SM, Zhu W, Von Korff M, et al. Effect of Telephone Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia in Older Adults With Osteoarthritis Pain: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Feb 22:e209049.
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616613/
帕罗西汀介导的GRK2抑制可减缓骨关节炎进展
期刊：Sci Transl Med
IF：16.304
骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退行性改变为特征的无菌性炎症疾病，目前尚无可用的疾病改良疗法。OA由病理性软骨细胞肥大（CH）驱动，其细胞调节剂尚不清楚。此前研究报道了通过恢复保护性G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路抑制G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）在其他疾病中的治疗效果。但是，尚不清楚GPCR-GRK2途径在OA中的作用。
因此，在外科手术OA小鼠模型中，研究者使用了经过重新调整的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗抑郁药帕罗西汀在软骨细胞中进行了遗传性GRK2缺失或药理学抑制作用。结果发现，GRK2的缺失和抑制都阻止了CH，减轻了OA的进展并促进了软骨的再生。用培养的人OA软骨进行的辅助实验证实了帕罗西汀减轻CH和降解软骨的能力。此研究结果表明，软骨细胞中GRK2信号的升高是OA中CH的驱动因素，并确定帕罗西汀可作为缓解OA的治疗药物。
参考文献：
Carlson EL, Karuppagounder V, Pinamont WJ, et al. Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis. Sci Transl Med. 2021 Feb 10;13(580):eaau8491.
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568523/
结缔组织病
结缔组织病相关性间质性肺病进行性纤维化表型的机制
期刊：Ann Rheum Dis
IF：16.102
间质性肺病（ILD）可表现为潜在的自身免疫性和结缔组织病（CTD-ILD）的肺部并发症，例如类风湿关节炎相关ILD（RA-ILD）和系统性硬化症相关ILD（SSc- ILD）。不同的ILD的患者具有不同的合并症和治疗方案，并且在临床过程和病理生理上均不相同。尽管如此，每个ILD亚组患者可能具有相似的临床肺表型，其特征是肺功能下降、呼吸道症状加重、与健康相关的生活质量恶化以及较高的死亡率。此类患者被称为具有进行性纤维化表型的ILD患者。
近年来，已有研究证明酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布在治疗特发性肺纤维化（IPF）、SSc-ILD和其他多种进行性纤维化ILD中具有疗效和安全性。临床II期研究数据还表明，除已知的IPF功效外，吡非尼酮在其他具有进行性纤维化表型的ILD中也可能具有活性。这些研究进一步表明，无论ILD最初的临床诊断如何，进行性纤维化表型可能是由纤维化的常见基础病理生理机制引起的，该机制涉及与尼达尼布和吡非尼酮靶标相关的途径（图2）。
图2.尼达尼布和吡非尼酮已知和潜在的抗纤维化作用靶标
尽管这些临床研究提供了较早的概念证明，但对具有进行性纤维化表型的ILD之间的机制共性和差异知之甚少。在这篇综述中，研究者探讨了驱动纤维化的生物学和遗传机制，并确定了缺少的证据，为以进行性纤维化表型为目标人群的研究提供理论依据。
参考文献：
Spagnolo P, Distler O, Ryerson CJ, et al. Mechanisms of progressive fibrosis in connective tissue disease (CTD)-associated interstitial lung diseases (ILDs). Ann Rheum Dis. 2021 Feb;80(2):143-150.
原文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7815631/
aSMA和CD34染色描述的皮肤成纤维细胞的极化可作为dcSSc患者临床改善的标志
期刊：Ann Rheum Dis
IF：16.102
许多系统性硬化症（SSc）试验将皮肤组织学和/或基因表达作为探索性结果。但是，在临床试验中尚无用于解释组织学的标准化方法。该研究旨在确定早期弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）临床改善的组织学和基因表达特征。该研究根据w-载体平均绝对权重鉴定最能预测基因表达子集的组织学特征，并根据组织学严重程度测试了差异基因的表达，并将其与临床改善进行了比较。
研究发现，CD34染色随着临床严重程度的降低而降低，随后随着临床改善而增加。相反，随着临床严重程度的提高，aSMA染色增加，随后随着临床改善而降低。根据CD34和aSMA二值化得分对基因表达进行分析，鉴定出47个基因的成纤维细胞极化特征，这些特征在具有临床改善的患者中会随着时间的流逝而降低，但在没有改善的患者中却不会随时间的流逝而降低。CD34和aSMA染色描述了不同的成纤维细胞极化状态，这与基因表达子集和临床评估有关，并且可能是dcSSc临床严重程度和改善的生物标志物。
参考文献：
Showalter K, Spiera R, Magro C, et al. Machine learning integration of scleroderma histology and gene expression identifies fibroblast polarisation as a hallmark of clinical severity and improvement. Ann Rheum Dis. 2021 Feb;80(2):228-237. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217840.
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33028580/
BDCA2靶向药物可用于pDC介导的皮肤炎症和纤维化的治疗
期刊：Ann Rheum Dis
IF：16.102
浆细胞样树突状细胞（pDC）与SSc等自身免疫性疾病的发病机制有关。BDCA2是一种II型跨膜糖蛋白，可以抑制pDC分泌I型干扰素（IFN）。近期，有研究表明，减少小鼠pDC可减缓博来霉素诱导的皮肤纤维化，进一步凸显了靶向BDCA2治疗SSc的潜力。但鼠标和人的pDC之间存在关键差异，在小鼠模型中确定的功能可能无法完全转移到人类。
该研究开发了特定于人类的pDC模型，以直接确定其在炎症和纤维化中的作用，同时验证了以BDCA2为靶点的pDC功能减弱在治疗SSc中的作用。为此，研究人员将人pDC异种移植到用Aldara（炎性模型）或博来霉素（纤维化模型）或人IgG对照治疗的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD SCID）小鼠中，使用TLR9激动剂ODN2216和人源化单克隆BDCA2抗体CBS004对人pDC进行RNAseq分析。
RNAseq显示TLR9诱导激活人pDC 分泌I型干扰素（IFN），后者通过BDCA2靶向功能失活。该研究表明以BDCA2为靶点的pDC可以完全抑制体外皮肤IFN诱导的反应。最重要的是，与对照相比，人pDC的异种移植显著增加了体内皮肤IFN诱导的对TLR激动剂的反应，并大大增强了对博来霉素的纤维化和免疫反应。该研究表明，人pDC在炎症和免疫驱动的皮肤纤维化中起关键作用，而BDCA2可有效地阻断其作用，为BDCA2靶向药物治疗SSc提供依据。
参考文献：
Ross RL, Corinaldesi C, Migneco G, et al. Targeting human plasmacytoid dendritic cells through BDCA2 prevents skin inflammation and fibrosis in a novel xenotransplant mouse model of scleroderma. Ann Rheum Dis. 2021 Feb 4:annrheumdis-2020-218439.
原文链接：
https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/early/2021/02/04/annrheumdis-2020-218439.full.pdf
联系客服
