应聘全职及兼职编辑,发送简历至 chenlf@high-med.com IL-12家族的细胞因子在结构上表现出相似性,但在免疫系统中有不同的功能。其中促炎细胞因子IL-12和IL-23有比较深入的研究。这两个细胞因子共享细胞因子亚单位p40和受体β链,但在自身免疫性疾病、癌症和感染中具有不同的功能。 针对IL-12/IL-23 p40亚单位的Ustekinumab(乌司奴单抗)2009年已经获批银屑病等风湿类疾病。 IL-12家族 IL-12家族成员及受体 IL-12家族(文献1) ◎ IL-12和IL-23共享p40亚单位,差别是IL-12携带p35,IL-23p19。 ◎ IL-27,IL-35,IL-39共享EBI3,然后分别携带p28,p35,p19。 ◎ 受体结构也各不同,具体见上图。 IL-12和IL-23的相似性和不同 文献2 ◎ IL-12促进Th1T细胞分化,抗肿瘤活性强。 ◎ IL-23促进Th17细胞分化,参与风湿性疾病。 风湿性疾病药物 Ustekinumab (乌司奴单抗) 乌司奴单抗能够通过与IL-12和IL-23所共有的p40亚单位相结合,阻止其与细胞表面的受体IL-12 β1相结合,来抑制这两种促炎性细胞因子作用。该药于2009年9月首次获FDA批准,国内也已上市,用于中度至重度斑块型银屑病成人患者。现已获批的适应证包括:银屑病;活动性银屑病关节炎;克罗恩病(CD)等。 注册号:S20170046(90mg/ml / 支) 注册号:S20170047(45mg/0.5ml / 支) 注册号:S20200005(130mg/26ml/瓶) Guselkumab (古塞奇尤单抗/IL-23单抗) 2017年7月,古塞奇尤单抗在美国上市,适应症为银屑病。该药在头对头研究中分别打败阿达木单抗、苏金单抗,也已在国内上市。 国药准字SJ20202004 产品规格:100mg/1mL/支(预充笔式注射器) Ilumetri/ Tildrakizumab 一种人源化单克隆抗体,可选择性、高亲和力结合IL-23的p19亚基,抑制其与IL-23受体的结合,从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。 Tildrakizumab用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者。在欧盟,Tildrakizumab于2018年9月获得批准,目前已在德国上市,并将陆续在所有欧盟成员国上市。Tildrakizumab将为患者提供一种简便的治疗方案,在完成第0、4周初治治疗后,后续维持治疗期间,只需每3个月皮下注射一次,即每年只需给药4次,将为患者提供更大的便利性,实现更好的病情控制,提高治疗满意度。 Skyrizi/Risankizumab Risankizumab2019年获得生物制剂许可申请(BLA),用于治疗中度至重度斑块型银屑病患者。 Risankizumab是一款IL-23抑制剂,通过与IL-23的p19亚基结合来选择性阻断IL-23。除了银屑病以外,该药物还在银屑病关节炎、克罗恩病患者中进行评估,未来还计划在溃疡性结肠炎(UC)患者中进行评估。 Brazikumab Allergan公司2018年开始针对Brazikumab的两项临床研究,用于治疗巴西炎性肠病(IBD),以评估这种IL-23抑制剂治疗的安全性和有效性。 Mirikizumab 2018年6月,在美国华盛顿举行的2018年消化疾病周(DDW2018)上公布了单抗mirikizumab治疗中度至重度溃疡性结肠炎(UC)II期临床研究新的安全性及疗效数据。数据显示,在治疗的第12周,与安慰剂组相比,mirikizumab治疗组临床缓解率显著提高。 mirikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体,靶向结合IL-23的p19亚基。目前,mirikizumab正开发用于多种免疫性疾病,包括银屑病、UC及CD,其中治疗中重度斑块型银屑病已处于III期临床。 Ilumya/tildrakizumab 这款新药可选择性结合IL-23的p19亚基,并抑制其与IL-23受体作用,从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。在完成初始剂量的第0周和第4周后,每12周通过皮下注射100 mg剂量。适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者。 IL-12 抗肿瘤治疗 文献3 在ClinicalTrials.gov有超过600个IL-12的临床试验登记,其中招募的有超过120个,涉及基因治疗,mRNA疫苗,CAR-T,联合化疗,免疫检查点抑制剂等。 基因治疗 NCT02026271,研发单位Ziopharm,A Study of Ad-RTS-hIL-12 With Veledimex in Subjects With Glioblastoma or Malignant Glioma,Phase1 mRNA疫苗联合PD-L1单抗 2021年3月1-2日第19届ESMO国际靶向抗癌治疗大会(ESMO TAT)上报道了研究的初步结果, IL -12mRNA疫苗联用Durvalumab(抗PD-L1单抗)有两例患者出现免疫应答,安全性和耐受性良好,未出现≥3级不良反应。 IL-12 DNA电转染联合K药或者O药 NCT03132675,研发单位OncoSec Medical Incorporated/Merck Sharp & Dohme Corp. Tavo and Pembrolizumab in Patients With Stage III/IV Melanoma Progressing on Pembrolizumab or Nivolumab Treatment (Keynote695),Phase2(tavo; pIL-12):intratumoral tavokinogene telseplasmid 抗体细胞因子IL-12融合 NCT04471987,研发单位Philogen S.p.A.,Safety and Early Signs of Efficacy of IL12-L19L19. (DODEKA) 喵评 IL-12家族有多个成员,其中IL-12促进Th1分化,抗肿瘤为主要关注点。IL-23促进Th17分化,自身免疫性疾病是关注点。 当然也不是绝对的,如现在认为Th1/Th17表型在风湿性疾病中有重要作用,所以他们之间也可能有交叉。其余细胞因子目前研究还不是很深刻,需要未来有更多的积累。 主要参考文献 1. Doreen M. Floss et al,IL-12 and IL-23—Close Relatives with Structural Homologies but Distinct Immunological Functions,Cells 2020, 9, 2184; doi:10.3390/cells9102184 2. Mirlekar, B.; Pylayeva-Gupta,Y. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers 2021, 13, 167. https://doi.org/10.3390/cancers13020167 3. Nguyen KG, Vrabel MR, Mantooth SM, Hopkins JJ, Wagner ES, Gabaldon TA and Zaharoff DA (2020) Localized Interleukin-12 for Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 11:575597. doi: 10.3389/fimmu.2020.575597
举例如下:
NCT03946800 ,研发单位MedImmune LLC,A Study of MEDI1191 in Sequential and Concurrent Combination With Durvalumab in Subjects With Advanced Solid Tumors,Phase1
作者:挑食的喵 来源:闲谈 Immunology
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