当你只有9岁时，可能就已经埋下了癌症的祸根

癌症是一种老年病，虽然近年来呈现出了年轻化的趋势，但癌症患者依然是以老年人为主。

不过，到老才发病的癌症，它的病根可能在青少年时期就埋下了。

不久前，哈佛大学医学院的Sahand Hormoz团队重建了2位骨髓增生性肿瘤患者的癌细胞谱系^[1]。其中一位34岁的患者，他体内的癌细胞大约是在25年前，也就是9岁时，获得的关键突变。另一位63岁的患者，则是在19岁前后就获得了关键突变。

癌症是一种基因突变引起的疾病。日常生活中，我们接触到的一些辐射、致癌的化学物质，包括DNA自发的脱碱基脱氨基，都会让我们的DNA发生损伤。虽说人体有DNA的损伤修复机制，但也总会有漏网之鱼。

威康桑格研究所就曾经检测过9位未患癌症的捐献者的食道组织^[2]。在20岁左右的捐献者的食道中，平均每个细胞携带300个突变左右，到了七八十岁的捐献者中，每个细胞中则有超2000个突变，吸烟者细胞中的突变数更是远超同龄人。

这些突变大多其实是中性突变，没什么危害。但有一些突变，会赋予细胞一些生存优势，让携带这一突变的细胞越来越多，这其实就是癌变的第一步。等这些细胞逐步获得更多的突变，最终细胞增殖彻底失控，也就成为了癌。

3位不同年龄的参与者食道中的突变情况

骨髓增生性肿瘤（MPN）是一种不太常见的血液系统肿瘤，大部分费城染色体阴性的MPN都是从JAK2基因617位的缬氨酸突变成苯丙氨酸（JAK2-V617F突变）开始的。

这一突变赋予部分造血干细胞生存优势，导致成熟的髓系血细胞数量的增加，导致MPN，表现为真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多（ET）。

此次，Sahand Hormoz团队对7位新诊断未经治疗的MPN患者和7位健康对照的造血干细胞进行了单细胞转录谱分析。7位患者中有3人表现为PV，4人为ET。

所有的14位参与者的造血干细胞中，5%~62%都存在基因突变。7位患者的造血干细胞，5%~15%都检测到了JAK2基因的突变，其中6人的突变都是JAK2-V617F。尤其是在巨核细胞-红细胞祖细胞（血小板和红细胞的前体细胞）中，JAK2突变的频率更高，在PV个体中，79%~95%以上的红细胞都来自JAK2突变细胞。

接下来，研究人员根据患者造血干细胞的单细胞转录谱，重建了两位患者JAK2突变造血干细胞的谱系树。这两个患者都表现为ET，被编号为ET1和ET2。

患者ET1较为年轻，诊断时年龄是34岁。他的JAK2突变造血干细胞，平均每个细胞携带713±45个体细胞点突变。根据这一结果，研究人员推断，他的JAK2突变发生在25年前，也就是9岁的时候。

患者ET2年龄就比较大了，诊断时63岁。他的造血干细胞中的突变也更多，平均每个细胞有1185±75个点突变。研究人员估计，他的JAK2基因突变发生在40多年前，大约19岁的时候。

ET1（左）和ET2（右）的造血干细胞谱系

这两位患者的JAK2突变造血干细胞谱系分布都很集中，研究人员估计，在他们刚获得JAK2突变的头十年里，JAK2突变细胞的数量不会超过100个。而后JAK2突变的细胞数量开始指数增长，最终发展成恶性肿瘤。

ET1（左）和ET2（右）体内突变造血干细胞数量的变化

对于这一结果，Hormoz表示：“对我来说，最令人兴奋的事情是我们什么时候可以检测到这些癌症？如果患者在突变发生40年后才发展成癌症，我们能更早发现吗？我们能否在病人知道自己患了癌症之前阻止癌症的发展？”

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参考文献：

[1]. Van Egeren D,Escabi J, Nguyen M, et al. Reconstructing the lineage histories anddifferentiation trajectories of individual cancer cells in myeloproliferativeneoplasms[J]. Cell stem cell, 2021.

[2]. Martincorena I,Fowler J C, Wabik A, et al. Somatic mutant clones colonize the human esophaguswith age[J]. Science, 2018, 362(6417): 911-917.