焦虑障碍的药物治疗：当前和新兴的治疗选择

*仅供医学专业人士阅读参考

我们有幸邀请到了福建医科大学附属协和医院的潘晓东教授，一起来探讨焦虑障碍的药物治疗。

专家简介

潘晓东  教授

福建医科大学附属协和医院神经内科主任医师、教授、博士生导师；

福建省老年医学研究所副所长；

中国神经科学学会神经变性分会委员；

中华医学会神经病学分会神经心理学和行为神经病学组委员；

中华医学会神经病学分会青年委员；

中国医师协会神经内科医师分会青年委员；

中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组秘书；

中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会常务委员；

中国老年医学学会认知障碍分会常务委员；

中国微循环学会神经变性病专业委员会额颞叶痴呆及相关疾病学组常务委员；

福建省医学会神经病学分会及福建省医师协会神经内科分会委员兼秘书；

福建省神经病学分会神经变性学组副组长；

美国国立卫生研究院（NIH）/国立老化研究所（NIA）博士后；

主持承担国家自然科学基金5项、国家重点研发计划2项（分中心负责人）及10多项省部厅级课题；

发表SCI论文20余篇，主编《神经科查体及常用量表速查手册》及《实用神经变性疾病生物学实验方法与技术》专著；

获软件著作权2项、专利6项；

福建青年科技奖及福建运盛青年科技奖获得者；

教育部高等学校科研优秀成果奖（自然科学）一等奖1项。

焦虑障碍是一种普遍的精神疾病，也是导致残疾的主要原因。针对焦虑障碍的新药研究相对匮乏，本篇综述的目的是总结目前的药物治疗（包括已获批和适应证外用药），回顾正在研究的治疗成人焦虑障碍的新型药物。

综述的结果显示，缺乏关于焦虑障碍的随机双盲安慰剂对照试验，比较新的治疗方法和现有的抗焦虑药物的研究较少。虽然近期有一些新药物的随机对照试验，包括神经肽、谷氨酸能药物和大麻素，主要用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD）和社交焦虑障碍（SAD），但这些试验结果大多是阴性的。总的来说，需要进一步扩大对这些新型药物的研究，以及扩大有阳性结果试验的规模。

焦虑障碍在美国的终身患病率达32%左右。文献表明，只有60%-85%的焦虑障碍患者对生物和心理治疗有应答，而应答者中仅有一半的患者能实现恢复（定义为最小的焦虑症状）。目前正在研究的许多治疗方法只是对已经批准的治疗方法的简单修改。这篇综述将重点关注惊恐障碍（PD）、GAD、SAD和特定恐惧症（SP）。此外，这篇综述将只讨论成人焦虑障碍的治疗，将排除儿童和青少年的研究。

焦虑障碍的当前治疗方案

5-羟色胺类/去甲肾上腺素类抗抑郁药

美国食品药品监督管理局（FDA)批准了几种选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）治疗PD、GAD和SAD，欧盟对于使用SSRIs和SNRIs治疗焦虑障碍的适应证与FDA相似，但是SSRIs的适应证更广泛。

SSRIs和SNRIs都是PD、GAD和SAD的一线治疗方法，并已被证明对焦虑障碍有效。建议的治疗时间可能不同，可能短至3-6个月，或长达1-2年，甚至更长。这些药物的耐受性也较好，副作用通常可控或短暂，如恶心、头痛、口干、腹泻或便秘。

混合抗抑郁药

米氮平被FDA批准用于治疗成人抑郁症，米氮平的优点包括对睡眠和食欲有积极影响；对于老年人的总体安全性良好；药物相互作用相对较少；且与SSRIs和SNRIs相比性相关不良反应相对较少。米氮平的主要不良反应包括体重增加和其他抗组胺作用，如镇静和口干。总的来说，有证据表明米氮平可能对改善焦虑有效果，但目前主要是作为一种辅助手段。

安非他酮是一种多巴胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，被批准用于治疗抑郁症、注意力缺失/多动症（ADHD）和戒烟。尽管安非他酮已被用于正在接受SSRIs治疗的焦虑患者，作为一种辅助药物来抵消性相关的副作用，但这种药物作为焦虑的单一疗法的研究有限。

奈法唑酮是一种5-HT能调节抗抑郁药，被认为能抑制5-HT的再摄取并阻断突触后5-HT2受体，奈法唑酮目前仅被FDA批准用于抑郁症（MDD）的治疗。一些开放标签研究表明奈法唑酮对PD和GAD有潜在的益处，但没有进行对照研究。总的来说，它的使用受到了与罕见、严重的肝毒性事件相关的担忧的限制。

γ氨基丁酸（GABA）

苯二氮䓬类药物作为GABA-A激动剂，长期以来一直被用于治疗焦虑，而且仍然是世界上最广泛使用的精神治疗药物，然而在临床实践中，苯二氮䓬类药物的使用也越来越被诟病。对苯二氮䓬类药物持批评态度的人指出，在使用SSRIs之前，苯二氮䓬类药物被作为初级保健机构治疗焦虑的一线药物，存在耐药、依赖、滥用或误用的潜在风险，以及对老年人跌倒的担忧。然而，对于焦虑障碍，尤其是GAD，目前尚缺乏强有力的证据证明SSRIs和其他一线治疗药物优于苯二氮䓬类药物，或耐受性优于苯二氮䓬类药物。目前苯二氮䓬类药物已不再被认为是PD或其他焦虑障碍的一线单一疗法，但可以在PD、GAD和SAD的长期或需要的基础上，与SSRIs和SNRI联合使用。

在抗惊厥药中，有一些药物具有GABA能特性，如普瑞巴林、加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪和托吡酯。关于这类药物用于焦虑障碍的研究很少，其中普瑞巴林用于GAD的证据最有力，包括对多个随机对照试验的荟萃分析，结果显示其疗效优于安慰剂、与苯二氮䓬类药物的效果相当；普瑞巴林的总体耐受性良好，最常见的不良反应是镇静、头晕和体重增加。加巴喷丁目前超适应证用于治疗焦虑，但目前尚缺乏研究证据支持这一使用，加巴喷丁与普瑞巴林有相似的不良反应，包括镇静、口干、便秘、体重增加和足部水肿。噻加宾在临床前研究中已被证明具有潜在的抗焦虑作用，目前还没有关于噻加宾治疗焦虑障碍的阳性结果研究。在临床前研究中，拉莫三嗪被证明具有抗焦虑特性，然而，很少有关于拉莫三嗪治疗焦虑障碍的研究。

抗组胺药

羟嗪是研究最多的治疗焦虑的抗组胺药，也是唯一被FDA批准用于治疗焦虑的抗组胺药，通常作为苯二氮䓬类药物的替代治疗药物用于住院和门诊患者的焦虑、恐慌发作和失眠。抗组胺药通常耐受性良好，不良反应包括如口干、便秘、镇静和驾驶时使用的风险。这类药物的主要缺点是随着时间的推移，患者往往会对抗组胺药物产生耐受性。

α和β-肾上腺素能药物

普萘洛尔是一种β-肾上腺素能拮抗剂，虽然它没有被批准任何精神疾病相关的适应证，但它已被广泛用于SAD和表现焦虑，且普萘洛尔用于焦虑障碍的治疗目前尚缺乏研究支持。可乐定和胍法辛是FDA批准用于治疗高血压的α-2肾上腺素能受体激动剂，可乐定和胍法辛在焦虑患者中的实际应用可能有限，因为缺乏有效的证据支持和对低血压、镇静的担忧。

抗精神病药

目前只有一种抗精神病药三氟拉嗪（第一代抗精神病药）被FDA批准用于治疗焦虑。尽管如此，目前已有多种精神病药被超适应证用于焦虑。加拿大焦虑症和相关疾病指南推荐奥氮平、阿立哌唑和利培酮用于GAD和PD的加用治疗。在临床实践中，在推荐使用抗精神病药之前，仍需开展大规模的纵向研究对抗精神病药治疗焦虑的疗效进行评估。

焦虑障碍的新疗法

目前焦虑障碍药物治疗的研究重点已从5-HT、去甲肾上腺素和GABA系统转移到其他神经递质和途径，包括谷氨酸盐和神经肽。下面是对近期和正在进行的治疗GAD，PD和SAD药物研究的回顾。

5-HT类药物

5-HT系统在焦虑和焦虑障碍的病因学中得到了广泛的研究，焦虑的一线药物主要是5-HT类药物，包括SSRIs、SNRIs等。目前已经研究开发几种对5-HT受体起作用的药物，可能模仿SSRIs的作用，但总体而言安全性更优。

被列为SSRI的维拉唑酮对5-HT1A受体有部分激动性，2011年被FDA批准用于治疗MDD，并正在开展研究评估其对GAD和SAD的作用。与其他SSRIs相比，维拉唑酮性功能障碍的风险更低，但仍需要进行进一步的比较研究。沃替西汀是一种5-HT3拮抗剂和5-HT1A激动剂，在2013年被FDA批准用于治疗MDD，但其对焦虑的疗效尚不清楚。丁螺环酮已被FDA批准用于治疗焦虑；坦度螺酮也是一种氮哌酮，在减轻焦虑性抑郁患者的焦虑方面也表现出了希望。

最后，值得讨论的是迷幻剂的作用，其可作用于5-HT受体，具有抗焦虑的潜力。裸盖菇素是一种由蘑菇衍生的吲哚烷基胺，它会引起人类的知觉变化，裸盖菇素已被证明有减少焦虑的潜力。

谷氨酸调节剂

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。谷氨酸受体包括亲离子受体、促代谢受体（mGluR）、AMPA受体、NMDA受体。一些临床前研究报道了mGluR调节剂的抗焦虑作用。

氯胺酮最初是作为麻醉剂而被开发出来，在多个随机对照临床试验中显示出快速和强大的抗抑郁作用，近期开展的研究基于临床前观察评估了氯胺酮对于焦虑障碍的耐受性和潜在疗效。利鲁唑是一种谷氨酸调节剂，被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，动物实验证实了利鲁唑对焦虑模型的疗效。d-环丝氨酸（DCS）是一种NMDA部分激动剂，DCS在PD、GAD、SAD或SP治疗中尚无阳性的临床试验，尽管最初的研究表明DCS有望用于增强心理治疗，但随后的大规模研究令人失望。美金刚一种NMDA受体拮抗剂，目前还没有关于美金刚胺治疗焦虑障碍的阳性研究。

γ-氨基丁酸能药物

考虑到苯二氮䓬类药物（GABA-A激动剂）治疗焦虑障碍的有效性，以及普瑞巴林和加巴喷丁可能带来的潜在益处，人们一直在努力寻找新的γ-氨基丁酸能抗焦虑药物。然而，到目前为止，一些GABA-A受体亚型激动剂由于缺乏疗效或耐受性差而未能进入市场。

神经肽

特异性神经肽如催产素、P物质、神经肽Y (NPY)、精氨酸加压素(AVP)、胆囊收缩素(CCK)对恐惧和焦虑的调节作用显著。研究表明，在健康成年人中，催产素对情绪调节有积极作用，而低催产素与高度焦虑有关；总的来说，催产素可能对焦虑有积极的影响，这取决于使用的频率和背景。P物质是在神经系统中发现的主要神经肽之一，尽管开展了大量的研究，但多项试验均未能证明P物质在减轻焦虑障碍症状方面的功效。对于神经肽Y，目前还没有治疗GAD，PD或SAD的阳性试验。精氨酸加压素已在动物模型中显示与焦虑反应相关，加压素V1a和V1b受体拮抗剂可能具有抗焦虑特性，但是目前还没有关于V1a拮抗剂治疗焦虑障碍的临床试验。

综上所述，神经肽似乎是治疗焦虑障碍的一个很有前景的研究领域，但目前尚无明确的能够治疗焦虑障碍的候选药物。

神经甾体

临床前和临床研究都证实了焦虑障碍中存在神经甾体稳态异常。迄今为止，两种具有神经甾体活性的化合物米非司酮（RU486）和PH94B已被研究用于治疗焦虑症状，然而目前还没有关于米非司酮治疗焦虑障碍的阳性研究。PH94B是一种鼻内给药的神经甾体气雾剂，已被研究用于SAD的急性治疗。一项Ⅱ期研究中，91名患有SAD的女性随机接受安慰剂或PH94B鼻喷雾剂，75%接受PH94B治疗的受试者被认为有反应，而安慰剂组只有37%的患者有反应。

α和β-肾上腺素能药物

可乐定可能可超适应证用于治疗焦虑障碍，但需要注意的是目前还没有可乐定治疗焦虑障碍的临床研究。迄今为止，也没有关于胍法辛治疗焦虑障碍的阳性研究。

大麻素

目前普遍认为大麻素药物可以降低焦虑，促使放松。然而，文献并不支持大麻素对焦虑障碍患者是安全的这一理念，也不支持大麻素改善这些患者的焦虑和相关症状的观点。目前可从大麻素和焦虑障碍的临床试验中获得的证据质量非常低。内源性和外源性大麻素可作用于大麻素1型（CB1）受体、5HT1A受体和瞬时受体电位香草酸1型（TRPV1）受体。

大麻素1型受体激动剂具有双相作用：它们在低剂量时具有抗焦虑特性，在高剂量时具有促焦虑特性。一些作为5HT1A受体激动剂的药物被证明对治疗焦虑症有效，最近的研究表明，大麻二酚（CBD）和其他大麻素也作用于5HT1A受体，可能导致抗焦虑作用。研究最多的与焦虑有关的大麻素是CBD，临床前动物模型研究和人体试验表明，CBD是一种潜在的能够有效治疗PD、GAD和SAD的药物。δ-9-四氢大麻酚（THC）是CB1受体的部分激动剂，在低剂量时具有抗焦虑作用，但在高剂量时可引起焦虑和恐慌发作。目前还没有关于THC治疗焦虑障碍的注册试验。纳比隆是一种合成大麻素，目前还没有注册临床试验评估纳比隆治疗焦虑障碍。

总之，大麻二酚和纳比隆是最有希望用于治疗焦虑障碍的大麻素，但这些药物的证据水平仍然很低。THC、THC-CBD等似乎对焦虑障碍患者无效，而且可能有害。

自然疗法

尽管人们对天然药剂的兴趣日益浓厚，但其中大多数药剂的数据仍然缺乏。研究最广泛的草药化合物是卡瓦，它被认为通过作用于钠和钙离子通道或最有可能通过GABA-A受体的作用（如苯二氮䓬类）发挥焦虑抑制作用。然而，目前还没有关于卡瓦治疗焦虑障碍的阳性研究。

总结

自2014年以来，PD、GAD和SAD新药的开发或临床评估方面进展甚微。在此期间，FDA没有批准任何治疗焦虑障碍的新药，虽然已经对5-HT药物，谷氨酸调节剂，神经肽，甚至大麻素进行了试验，但很少有试验进展到Ⅲ期或对焦虑障碍显示出真正的希望。

治疗焦虑障碍的新药很少，新药的研究一直受到有缺陷的研究设计的阻碍，比如缺乏控制，或者使用安慰剂而不是与其他已获批的药物（如SSRIs或苯二氮䓬类药物）进行比较。虽然这似乎是一个不可逾越的障碍，但一些化合物，包括神经甾体、神经肽和植物化学物质（草药化合物），显示出了一些潜力。尽管研究设计可能比较棘手，但按需用药对患者的临床意义可能更大，特别是考虑到这是很大一部分患者使用苯二氮䓬类药物的原因。

虽然已经假设大多数患者对SSRI或SNRI药物、苯二氮䓬类药物、心理治疗或某些组合有反应，但大约三分之一的患者有治疗难治性焦虑。此外，目前还不清楚有多少患者正在接受有效剂量的治疗，或可能被误诊或使用不适当的治疗方案。本文的重点是药物治疗，也就是说，不可能忽视辅助药物的重要性，比如致幻剂。综述的结果显示，缺乏对于焦虑障碍的随机双盲安慰剂对照试验，比较新的治疗方法和现有的抗焦虑药物的研究较少。在药理学发展方面，是时候让焦虑障碍的药物研发赶上抑郁症、创伤后应激障碍、躁郁症和精神分裂症领域的脚步了。

最后，福建医科大学附属协和医院的潘晓东教授，详细解答了我们的提问：

一、通读项研究，哪些内容给您留下了较为深刻的印象，可否简要分享及评价？

1、从临床治疗角度，焦虑障碍仅60%-85%的焦虑障碍患者对生物和心理治疗有应答，而应答者中仅一半患者能实现功能恢复。可见目前尚缺乏特异有效、起效快速的药物。

2、当前焦虑障碍药物治疗的研究重点已从5-HT、去甲肾上腺素和GABA系统转移到其他神经递质和途径，包括谷氨酸盐、神经肽和大麻素。其中，谷氨酸调节剂中氯胺酮最初作为麻醉剂而被开发，在多个随机对照临床试验中显示出快速和强大的抗抑郁作用。大麻成分及其受体作用机制可能成为焦虑障碍治疗有前景的靶点选择。

3、目前缺乏对于焦虑障碍的随机双盲安慰剂对照试验，较新的治疗方法和现有的抗焦虑药物的研究都较为缺乏。需要加强和严格规范实验，加快研发步伐。

二、在获批的抗焦虑药中，您推荐患者如何使用？比如一线推荐用什么药物？二线推荐什么药物？

可以考虑联合用药，这种联合需要兼顾焦虑障碍的个体化评估、阶段性治疗的应答效应（临床缓解率的观察）指导每个阶段药物的调整，个体化评估关注患者焦虑等情绪状态和共病状况，包括是否合并抑郁或睡眠障碍、有无躯体化症状、认知障碍症状等等，来选择用药。一线药物可以选择SSRIs和SNRIs。在疾病初治阶段，考虑加用起效较为快速的比如5HT1A受体激动剂、GABA激动剂。治疗显效并稳定后，维持SSRI或SNRI(根据是否躯体化症状等评估指标决定)。还有需要留意的是，根据老年人和年轻人群，一些老年人本身患有很多基础性疾病，比如常见的高血压、糖尿病，这些在抗焦虑药物的使用时需要兼顾考虑药物相互作用择优选择，比如有高血压的患者不宜选用SNRI的药物。

三、焦虑障碍除了有药物治疗，还有心理疗法，您如何看待心理疗法？心理疗法和药物疗法，谁更重要？如何联合治疗？

由于焦虑障碍有许多类型，各类型特征不同以及症候的异质性较大，这不可避免需要采取多种方法联合治疗的方案，包括心理治疗和药物联合治疗。心理疗法因人而异，需要评估，尤其是患者是否有被暗示诱导的素质，心因性的因素可以通过心理交流得以发现，帮助疏导和解除，这些是药物无法达到的。但药物可以帮助恢复脑内递质平衡，对尽早恢复脑病理生理的平衡破坏不可或缺。联合可以同时进行，因人而异。

四、在焦虑障碍患者的治疗过程中，如何更好地平衡抗焦虑药的疗效及副作用，可否简要举例说明？

SSRIs和SNRIs都是PD、GAD和SAD的一线治疗方法。这些药物的副作用通常可控或短暂，如恶心、头痛、口干、腹泻或便秘。可以对症处理，比如加维生素B6减轻恶心、另外初始治疗时剂量减半，可以减轻副作用，副作用耐受或消退后加到治疗量和维持量。苯二氮䓬类药物作为GABA-A激动剂，长期被用于治疗焦虑，然而在临床实践中，存在耐药、依赖、滥用或误用的潜在风险以及对老年人跌倒的担忧。

对于焦虑障碍，苯二氮䓬类药物已不再被认为是PD或其他焦虑障碍的一线单一疗法，可以在PD、GAD和SAD的长期或需要的基础上，与SSRIs和SNRI联合使用。后者临床治疗有效并且疾病处稳态后，可逐步停用苯二氮卓类药物。有一些药物具有GABA能特性，如普瑞巴林，可以替代之。与苯二氮䓬类药物的效果相当。还有些受体专一作用的比如坦度罗酮（希德）主要靶点是5HT1A，可以有较少副作用，也可以在起始半剂量逐步治疗并维持剂量的阶梯式调整方案。

五、在您看来，针对焦虑障碍患者的新药研发，还有哪些课题亟待进一步探索？您更看好哪类新药？

1、针对焦虑障碍患者，新药的研究一直受到有缺陷的研究设计的阻碍，尤其缺乏严格的对照。神经甾体、神经肽和植物化学物质，包括大麻提取物，显示出了潜在靶点。尽管研究设计可能比较棘手，但按需用药对患者的临床意义较大，特别一部分患者已经长期使用苯二氮䓬类药物所造成的副作用。

2、可以考虑真实世界中应用焦虑障碍患者的治疗模式（多药小剂量多靶点联合心理治疗或某些组合治疗），这或许可以逾越治疗难治性焦虑的瓶颈。

3、在药理学发展方面，谷氨酸能药物和大麻素比较看好，虽然目前这些试验大多是阴性的。还需要进一步扩大对这些新型药物开发研究以及有阳性结果试验的规模。

参考文献：

Garakani A, Murrough JW, Freire RC, et al. Pharmacotherapy of anxiety disorders: current and emerging treatment options. Front Psychiatry. 2020;11:595584.