作者：高丽丽 糖皮质激素类药物（简称糖皮质激素，GCs）是人工合成的肾上腺糖皮质激素，属于甾体类固醇激素类药物，故又称为“皮质类固醇”，其基本结构为类固醇 （甾体），由三个六元环与一个五元环组成，为机体最重要的调节激素，有抗炎、免疫抑制与抗过敏、抗毒素、抗休克等作用，包括内源性的可的松和氢化可的松及外源性的泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙（甲基强的松龙）、倍他米松和地塞米松等，临床可用于风湿免疫性疾病、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、骨关节炎等的治疗。那么，GCs在临床使用过程中需注意哪些呢？ 一． 消化道出血 GCs可使胃蛋白酶和胃酸分泌增多，增加食欲，但大剂量应用可诱发或加重胃肠道溃疡，增加胃肠道出血风险。 对全身使用糖皮质激素联合非甾体类抗炎药物（NSAIDs）者，无论糖皮质激素何种剂量，均预防性应用质子泵抑制剂（PPI）预防胃黏膜损伤；对给药剂量（以泼尼松为例）> 0.5mg/（kg·d）或长期服用糖皮质激素（维持剂量2.5~15mg/d，以泼尼松计）者，视胃黏膜损伤情况如出血风险，必要时使用PPI。 《围手术期糖皮质激素医-药专家共识》（广东省药学会2021年6月21日发布）中指出，使用大剂量GCs（＞氢化可的松等效剂量250mg/d）合并使用NSAIDs或有消化道溃疡或出血病史者，应用GCs时同时给予PPI、H2受体拮抗剂、抗酸剂和胃黏膜保护剂，PPI为首选。用药期间观察有无消化道出血症状，如黑便等。活动性消化性溃疡、近期胃空肠吻合术后尽量避免使用。 二．水钠潴留/高血压/低血钾 GCs可影响水和电解质代谢，引起电解质紊乱，致水钠潴留、低血钾。水钠潴留是GCs导致高血压的主要原因。 合并高血压者先控制好血压再使用GCs，而血压控制欠佳的严重高血压者应避免使用GCs。用药期间建议高钾、高蛋白、低脂、低钠饮食（食盐少于6g/d），禁食腌制品，以减轻GCs可能引起的水钠潴留、高血压等，尽可能监测血压变化情况。 GCs引起的高血压，降压药物可选用利尿剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB ）。 三．骨质疏松症 任何剂量的GCs都有可能诱发骨质疏松症。《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出，GCs使用初期即可发生GCs性骨质疏松症（GIOP），骨量丢失在治疗第1年最明显，丢失12%~20% ，随后每年丢失约3%。 小剂量为相当于等效剂量泼尼松≤2.5mg/d，中等剂量为> 2.5mg/d-<7.5mg/d，大剂量为≥7.5mg/d，超大剂量相当于等效剂量泼尼松≥ 30mg/d或1年内累积剂量>5g。停用GCs 6个月后，骨密度可部分恢复，骨折风险下降，但骨丢失量很大（超过10%），不能完全恢复，椎体变形和腰背痛可持续存在。 预防GIOP 的方法包括生活方式的干预以及应用钙剂、普通或活性维生素D制剂的基础治疗。《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出，糖皮质激素无论任何剂量及给药途径，所有需长疗程（≥3个月）治疗者均需考虑防治GIOP，建议每日补充元素钙（1000~1200mg）、维生素D（600~800IU）或活性维生素D。 GIOP初始治疗，评估为低度骨折风险者，暂不推荐除摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，加用其他抗骨质疏松药物治疗。评估为中、高度骨折风险者，除摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，首选口服或静脉双膦酸盐类药物治疗；如双膦酸盐类药物不能耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后）。其中高骨折风险者，强烈推荐在摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，加用双膦酸盐类药物治疗。上述治疗过程中，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素类药物（限3个月）缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素类药物防治GIOP。 已停用糖皮质激素治疗者评估为低度骨折风险，推荐停用抗骨质疏松药物，继续钙剂和（活性）维生素D治疗。评估为中度骨折风险，推荐继续使用抗骨质疏松药物，因治疗后骨折的风险更低。评估为高度骨折风险，强烈推荐在使用钙剂和维生素D外加用抗骨质疏松药物。较重的骨质疏松症、骨折患者一般不宜使用，特殊情况下应权衡利弊后使用，但注意病情恶化可能。 四．高血糖 GCs可引起血糖不同程度的升高，高危因素有GCs使用剂量大、GCs使用时间长、高龄、高体质指数、腹型肥胖和有糖尿病家族史等，常以午餐后至睡前血糖升高为主，夜间血糖逐渐下降，空腹血糖可正常，且易出现空腹低血糖。短期应用者，停药后血糖可逐渐恢复，长期接受外源性GCs治疗者，在停药后仍有持续高血糖风险。 糖尿病患者使用时需严密监测血糖，以调整降糖药物的剂量，非糖尿病者也应监测是否发生类固醇性糖尿病，同时应尽可能限制GCs的使用剂量和时间。《围手术期糖皮质激素医-药专家共识》中指出，对空腹血糖≥11.1mmol/L的GCs使用者，胰岛素为首选治疗药物。对既往无糖尿病病史且服用低剂量GCs者或空腹血糖<11.1mmol/L的GCs使用者，可考虑使用口服降糖药物。对短期使用GCs引起血糖轻度升高者，口服降糖药物宜选择起效迅速和降低餐后血糖为主的药物。 《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》（2018年）中指出，建议根据GCs剂型特点和使用方案制定胰岛素治疗方案。对早上一次顿服GCs者，可给予早餐前中效胰岛素（NPH）。NPH的起效时间和达峰时间正好与GCs血药浓度变化一致。一日多次服用GCs者可使用预混胰岛素或一日多次注射短效胰岛素加基础胰岛素。对应用长效GCs或关节腔内应用GCs者，可选择长效胰岛素控制血糖。对正使用胰岛素降糖治疗的糖尿病者，口服GCs同时可在原方案基础上加用NPH。 《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》推荐：根据GC用量估算每日胰岛素剂量 泼尼松用量（mg/d） 胰岛素剂量（U/kg) ≥40 0.4 30 0.3 20 0.2 10 0.1 《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》中指出，使用GCs治疗的糖尿病者，需考虑根据GCs的效应时间合理选择胰岛素。如使用泼尼松或氢化可的松等中短效GCs，可考虑选择中效或预混胰岛素；使用地塞米松或持续性GCs给药，可选用长效胰岛素。使胰岛素的持续时间尽量覆盖GCs的效应时间，减少GCs失效后的低血糖风险。 如早上1次顿服GCs，可考虑的初始给药方案为： ①按体重给予起始中效胰岛素，每10mg泼尼松给予中效胰岛素0.1U/kg，直到最大剂量0.4U/kg。 ②中效胰岛素按10U起始，日增剂量10%~20%。若高血糖持续至夜间，可考虑给予基础胰岛素。 若一日多次使用GCs，在每日1次的胰岛素不足以控制高血糖的情况下，可考虑每日2次预混胰岛素或每日多次短效胰岛素加基础胰岛素的方案，每日胰岛素总量参考初始给药方案。 五．神经精神效应 GCs能提高中枢神经系统的兴奋性，可诱发精神和认知症状，取决于治疗剂量和持续时间。大多数症状轻微且可逆，但可能出现情绪不稳、失眠、轻躁狂、躁狂、抑郁、精神病性症状、谵妄、意识模糊或定向障碍、激动甚至精神错乱，及认知改变，大剂量可致惊厥。癫痫发作是GCs较罕见的不良反应，可能与大剂量使用有关。 有精神病史或脑肿瘤者可能会出现精神病和严重的抑郁症。严重的精神病和癫痫者一般不宜使用，特殊情况下应权衡利弊后使用，但注意病情恶化可能。 六．局部反应 鼻用GCs有第一代药物（系统生物利用度10%~50%）如曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德，第二代药物（全身生物利用度小于1%或检测不到）如糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松。鼻用GCs的不良反应主要为局部反应，如鼻出血、鼻中隔穿孔、鼻干、鼻烧灼感和刺激感、咽炎、咳嗽等，大多较轻微。其全身不良反应较少见，不良反应发生率可能与生物利用度有关，需长期使用时优先选择全身生物利用度低的制剂。使用时避免朝向鼻中隔喷药，可减少鼻出血的发生。鼻用GCs对HPA轴无明显影响，对儿童身高发育与安慰剂也无明显影响。 雾化吸入性GCs（ICS）如布地奈德雾化液，其不良反应包括口咽部念珠菌感染、口咽腔黏膜干燥、发音障碍、支气管痉挛、咳嗽等。使用后立即漱口、漱喉，可有效减少局部不良反应。可反复漱口3~5次，必要时可用淡盐水含漱。有条件者可刷牙以达到将牙缝及口腔内滞留药物清漱的目的。防止雾化药物进入眼睛，吸药后应清洗脸部，以减少皮肤对药物的吸收。ICS长期小剂量用药未见对儿童生长发育、骨质疏松、HPA轴有明显的抑制作用。 此外，需谨慎使用关节腔注射糖皮质激素。同一关节注射间隔不应短于4个月，每年不超过3次。属于侵入性治疗，可能会增加感染的风险，需严格无菌及规范操作。 七．静脉血栓栓塞（VTE） GCs可刺激骨髓造血功能，并使血红蛋白含量增加，同时使凝血因子增加，大剂量可使血小板和纤维蛋白原增加，缩短凝血酶原时间。无论是全身用GCs（包括静脉和口服）还是ICS都有增加静脉血栓栓塞（VTE），特别是肺栓塞（PE）的风险。 八．血细胞计数改变 GCs可使血中红细胞、血红蛋白含量、血小板含量增加，与其刺激性引起骨髓造血功能增强有关。GCs还可刺激骨髓中的中性粒细胞释放进入血液循环增多进而导致中性粒细胞数量增加。对因骨髓活检或腰椎穿刺而进行麻醉者，使用GCs可影响细胞计数，并干扰化疗，或极少数情况下可引起肿瘤溶解综合征。此外，GCs可能会减弱华法林的抗凝作用，根据需要调整华法林的剂量。 九、撤药综合征 长期服用GCs后，停药或减量时，患者会出现疲乏无力、困倦、发热、纳差、周身不适、肌痛、关节痛、肌强直、情绪低落等症状。停药或减量太快，甚至可能引起原有疾病加剧恶化。《糖皮质激素急诊应用专家共识》（2020年）中指出，连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上突然停药，可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。可加大GCs用量，待症状消失后再逐渐减量，切不可骤停，以防反跳作用。此外，不能骤然随意加减剂量或更改服药次数。 参考文献： 1．规范外用糖皮质激素类药物专家共识[J].中华皮肤科杂志,2015,48(2):73-75 2．围手术期糖皮质激素医-药专家共识（广东省药学会2021年6月21日） 3．糖皮质激素急诊应用专家共识[J].中华急诊医学杂志,2020,19(6):765-769 4．糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28:增录2a-1-32 5．新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引[J].2020 6．特殊类型高血压临床诊治要点专家建议[J].中国全科医学,2020,23(10):1202-1228 7．质子泵抑制剂预防性应用专家共识（2018）[J].中国医师杂志,2018,20(12):1775-1778 8．湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（试行）[J].中南药学,2016,14(7):673-676 9．叶红英等.糖皮质激素对血糖的影响及其处理[J].中华糖尿病杂志,2021,13(1):1-3 10．中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-46 11．中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):374-375 12 。2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(1):13-19 13．膝骨关节炎阶梯治疗专家共识（2018年版）[J].中华关节外科杂志,2019,13(1):124-127
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