世界范围医药工业质量控制发展趋势
Ludwing Huber 安捷伦科技
一、世界医药工业发展的一般趋势
1、一个药物周期中的GxP规章
一个药物周期包括：基础研究→发现疾病→发现药物→药物开发（基于GLP）→临床试验I,II,III期（基于GCP）→生产（基于GMP）
其中，GLP（基于21 CFR第58部分的研究）指：实验室工作质量管理规范
GMP（基于21 CFR第210/211部分的过程）指：药品生产质量管理规范
GCP指：临床工作质量管理规范
CFR指：美国联邦法规
ICH指：国际协调会议
2、世界各地的规章制度及组织
加拿大：PDA（原料药物协会）
美 国：FDA（食品与药品管理局）GLP/GMP的检查政策指导
PMA/PhRMA（美国药物研究与生产者协会）
英 国：ISPE（国际医药工程协会）的GAMP（自动制造生产规范）
欧 洲：欧盟的GLP，EP
EU/APV（德国医药工程协会）的GMP第11附加条款
中 国：中国的GLP/GMP，药典
日 本：Japan-MOHW GLP,JP
亚 洲：亚洲的GMP
澳 洲：TGA（治疗药物管理局）/GMP
墨西哥：USP（美国药典）
全 球：OECD（经济合作与发展组织）的GLP，PIC/S（制药检查草案），ICH（国际协调协会），ISO，ILAC
二、美国食品药物管理局（以下简称FDA）GMP促进措施（关注危险性高的药物）
1、FDA的审查和批准
FDA计划在2003年对1276家制药公司进行制药行业检查。此前，FDA在2001和2002年分别对1017家及1109家制药公司进行了同样的检查。
同时，FDA也对外国的GMP进行审查——主要针对API（原料药）。此种审查在2003年将增加到240例，而此前的数字分别是2001年的219例和2002年的211例。
如果在检查过程中发现有较大的偏差及问题，FDA会向问题公司发出警告信，同时该公司新药不得上市。为了完成每年庞大的审查项目，FDA拥有9500名雇员。
2、FDA新的指导文件
FDA不光制定新法规，同时还会不断对旧法规作指导性文件。最近的包括：
1）无菌生产规范；
2）蛋白质药物和生物药可比性草案；
容许没有提交优先审查补充文件的情况下，做出特定的生产条件改变。
3）过程分类技术；
4）电子记录/签名（第11部分）
基于“合理的和有证明文件的危险估计”
5）争论的解决
3、FDA的审查和执行
首先，只有在出现偏差的情况下，FDA才会在审查结束后马上提交审查报告。
而如果被检公司出现问题，审查人员将使用特殊的483表格提交审查报告，被检公司可以做出回应。FDA会根据问题的严重性起草警告信。如果接到警告信，公司必须在两个周之内做出回应。然后FDA将就公司的回应采取行动，包括：对美国公司，将停止其在美国境内的生产；对外国公司，将禁止其产品进口美国；同时问题公司必须交纳500万美元以上的罚款。
4、FDA会提出警告的关键偏差
1）没有标准操作程序或者没有严格执行标准操作程序；
2）对从业上岗人员没有培训及认证；
3）对于设备、计算机、方法和程序没有认证或者认证不充分；
4）没有安全控制或者安全控制不足；
5）电子记录不完整。
美国FDA的警告信都可以在网上查到，所以可以从中学到很多东西，这是美国与欧洲的不同之处。
5、FDA警告信的举例说明
1）2001年4月的警告信——必须建立更正和预防措施
“建立和维持适当的纠正和预防措施失败。没有对所有质量数据进行分析，无法纠正和预防已有的和潜在的将引发产品不一致的问题和其它质量问题。”
2）2000年11月给中国公司的警告信——关于进口警告
“直到……设备符合CGMP标准之前，本局将继续建议取消你们公司作为原料药供应商的任何申请。我们也建议对你们公司的原料药进行进口警告，不容许进入美国。”
3）2000年11月给中国公司的警告信——必须提供英文翻译件
“回应声称过去的所有原料药确认研究已经完成，并且附上了方法和最终的确认报告。但是只附加了中文版本。我们现在不能评价你们的这些研究。”
4）2000年12月给中国公司的警告信——必须有已进行相关工作的证明
“没有给出有关过程偏差或者超出规范的实验室结果证明性调查报告。
在审查中，我们的调查需要查看关于过程偏差和超出规范的实验室结果调查报告。调查员被告知已经采取了措施，但是不能证明。”
意即：“如果不能证明，那么它就不能确定”或者“如果不能证明，它就是一个谣言。”
5）2001年10月给中国公司的警告信——必须详细回复483
“我们已经检查了你在2001年6月15日对于FDA-483观察报告的回应，结论是你的回应缺乏详细的细节、以及解释和改正所有偏差的预定时间。”
“原料药和成品药之间没有差别，不符合CGMP标准，也就不符合其它的要求。”
“如果不能尽快改正这些缺陷，将导致所有这些产品不能进入美国”
6）2000年11月给中国公司的警告信
“实验室程序不完善，原始数据常常没有记录。”——必须记录所有原始数据。
“回应没有证明所有其它实验室程序没有类似问题，没有遵守新的标准操作规程。”——必须对类似缺陷进行防范。
“实验室分析、杂质和……的测试没有按照药品质量管理文件来进行。”——必须采用美国药典的方法
7）2001年10月给中国公司的警告信
“分析员使用样品注射来替换标准注射去证明系统的适用性。”——必须注意系统适用性
“HPLC系统的校准程序不适当，其中未包括积分仪和探测器的线性以及注射器的重复性、柱子和检测器温度设置的准确性。”——必须进行HPLC 资格认证
“GC的校准程序不适当，其中未包括流速的校准及柱子温度设置的准确性。”——必须进行GC资格认证
6、FDA新的促进措施
2002年2月：FDA基于审查的系统的新方法
2002年8月：针对21世纪的新GMP促进措施
2003年2月：21 联邦法规第11部分的新方法
2003年3月：会议论文：防范危险
2003年9月：5个新指导文件
7、FDA cGMP促进措施（两年计划）——2003年8月
1）用更少的FDA资源来加强公众健康——少花钱，多办事；
2）减少药物价格，提供质量；
3）用科学的判断关注高危险产品/药物；
4）鼓励新科技；
5）继续进行审查（国内/国际）。
8、FDA基于危险方法的概念
把焦点从审查GMP环境转到控制产品对患者的危险性上来。
产品质量要满足患者对其有效性、安全性及易得性的需要。
高危方法需要有危险分级及优先权：处方药（包括原料药）、灭菌药、未知制造商。
FDA会想得到危险评估的开发报告——用于质量设计。
9、新方法：系统审查——从上而下（Top Down）
质量系统包括材料系统，生产系统，实验室控制，包装和标签，设备。
实验室控制包括LIMS，HPLC，其它。
LIMS包括人员（职员、训练）确认，原始数据，电子记录，数据审核。
10、FDA的系统性观察各部分所占比例
质量20％，设备21％，材料12%，生产18%，包装和标签5%，实验室21%，其它3%。
11、FDA关注的前10个方面
目录 百分比 系统
实验室一般控制 7.38 实验室
操作/批次 记录/标准操作程序：缺乏或不足 6.93 生产
QA记录/标准操作程序：缺乏或不足 6.08 质量
设备清洗/维护/清洗确认 6.08 设备
实验记录/标准操作程序：缺乏或不足 5.90 实验室
质量保证 5.63 质量
设备 记录/标准操作程序：缺乏或不足 5.18 设备
失败调查 5.00 质量
控制成分、中间体、容器/包装 5.00 材料
稳定性程序 4.50 实验室
12、由此给医药工业带来的影响
1）优点
更少的审查；
审查更加可以预测；
少关注降低危险过程（节省资源）。
2）缺点
需要发展和证明危险评估（危险计划，标准操作程序）。
13、确认计算机系统的影响
很少或不影响设备硬件（需要确认用于GxP的设备）。
需要对计算机系统的“证实和书面证明”的危险评估。
对于低危险系统，计算机系统的确认工作能够大大减少。
14、新的第11部分的方法
1）决定必需品；
2）窄视角——确定适合第11部分的电子记录；
3）第11部分的记录——非第11部分的记录；
4）处理危险——评估适合的危险控制水平；
5）适合第11部分控制的仪器。
15、危险管理
1）危险管理计划包括：危险分析→危险评估→ 危险降低/控制→一步评估
2）鉴定系统包括：
鉴定有毒物和可能的伤害；
估计、确定和证明危险水平（可能性/严重性）；
估计降低的费用，相对于不降低；
详细确定降低危险的方法和采取的行动；
监测新的危险；
监测危险等级；
升级计划和采取行动。
3）关键标准：产品质量（公众健康）、商业利益连续性。
16、危险评估证明
使用表格描述危险，严重性、可能性及背后的原因。
计算全面的危险因素。
把危险因素分级为高、中、低三档。
等等。
17、高危险举例：质量控制实验室数据系统
来自药厂的样品→样品接受进入→样品分析→检查和通过→释放包装标签
高危险：直接影响产品质量；计算机起控制作用。
18、低危险举例：标准操作过程的字处理系统
输入→草稿→检查→通过→用户、文档→标准操作过程
低危险：不直接影响产品质量；计算机＝打字机。
三、欧洲的促进措施
1、欧洲的方法
更加一致的方法
将附件解释为符合欧洲规章的文件
每两年提出基于危险的方法
与工业方面的组织合作比如GAMP，ISPE
与国际组织PIC/S和ICH合作
大大加强ICH和PIC/S的标准，例如Q7A用于原料药
2、欧洲从大工业组织获得方法
自动化生产规范（GAMP）：如何处理自动化生产，如危险评估、确认。
国际医药工程协会（ISPE）：基于科学和危险的审查、确认。
3、国际协调协会
药物稳定性
药物纯度
分析药物批准
临床实验
原料药
4、国际协调协会——新促进措施
同意在比利时布鲁塞尔举行ICH会议
医药发展和制造科学；
危险评估。会议论文将寄出，并于11月在日本大阪的会议上进行讨论。
5、医药审查会议/合作计划（PIC/S）
6、控制GxP环境的计算机系统的实施
第一部分，序言
第二部分，系统的落实
第三部分，系统操作/审查/参考
7、PIC/S计算机系统实施规范
关注系统和数据安全性和有效性
参考欧洲GMP指导文件附件11
采用系统周期（经常引用GAMP）
计算机产生稽查记录，用于电子记录
基于危险的方法，比如批准
关键的计算机系统是能够影响产品质量和患者安全，而且直接（比如控制系统）或整合了产品相关信息。
8、欧洲的电子记录/签名/数字签名
E-记录：欧洲GMP指导文件附件11和PIC/S指导文件
E-签名：欧洲数字签名指导文件
电子签名用于电子记录，手写签名用于纸或混合系统，从1991年之后就保持一致。
四、亚洲的情况
1、日本
大力参加ICH活动
促进措施集中在危险相关方面（和FDA的GMP目标一致）
提交了电子记录/签名的草案
2、印度
增加注意欧洲GLP/GMP和FDA关于原料药和成品药的措施
3、中国
GLP和GMP促进措施
五、用“10步计划”建立一个FDA和欧洲GMP的质量系统
1、学习规章/质量标准
2、发展和补充程序（SOPs）
3、发展有一定任务和责任的基础组织（例如，管理，质量控制）
4、发展和变成训练计划
5、发展高级评估计划
6、发展改正和预防计划
7、批准设备和程序（分析，清洗）
8、发展内部稽查计划
9、发展记录和存档过程和数据的系统
10、定期检查和升级所有计划和过程
