单元一 药品研制与注册管理
大纲框架
单元 | 细目 | 要点 |
药品研制与注册管理 | 1.药品研制过程与质量管理规范 | （1）药物非临床安全性评价质量管理规定 |
2.药品注册申请 | （1）药品注册与药品注册事项 | |
药品研制与注册管理 | 3.药品审评审批 | （1）药品审评审批的基本程序和要求 |
【知识点】药品研制过程与质量管理规范
一、药品研制过程
1.从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP），保证药品研制全过程持续符合法定要求。
2.新药研制分为三个阶段如下图：
二、药物临床试验的内容和基本要求
1.默示许可：开展药物临床试验，应当按照“国药监部门”的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国药监局药品审评中心的批准。
开展生物等效性试验的，应当报药品审评中心备案。
【注】国药监部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。
2.药物临床试验机构备案管理：具备临床试验条件的机构在药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。
3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构幵展。
【注】疫苗临床试验应当由符合国药监局和国卫健康部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
4.药物临床试验分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及生物等效性试验
新药在批准上市前 | ①应当完成I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验 |
新药在批准上市后 | 应当完成Ⅳ期临床试验 |
5.药物临床试验的目的和基本要求15B16B
期型 | 临床试验的基本要求 | 目的 |
Ⅰ期 | 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据 | 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 |
Ⅱ期 | 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 | 治疗作用初步评价阶段 |
Ⅲ期 | 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 | 治疗作用确证阶段 |
Ⅳ期 | 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 | 新药上市后应用研究阶段 |
生物等效性试验 | 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验 | 一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。 |
6.开展药物临床试验，应当经伦理委员会审查同意。
7.药物临床试验用药品的管理应当符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的有关要求。
8.药物临床试验应当在批准后3年内实施。
【注】药物临床试验申请自获准之日起，3年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。
9.获准上市的药品增加适应症（或者功能主治）需要开展药物临床试验的，应当提出新的药物临床试验申请。
10.申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。
（1）研发期间安全性更新报告应当每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。
（2）药品审评中心可以根据审查情况，要求申办者调整报告周期。
11.可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验的情形：
①伦理委员会未履行职责的；
②不能有效保证受试者安全的；
③申办者未按照要求提交研发期间安全性更新报告的；
④申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的；
⑤有证据证明研究药物无效的；
⑥临床试验用药品出现质量问题的；
⑦药物临床试验过程中弄虚作假的；
⑧其他违反药物临床试验质量管理规范的情形。
12.药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。
【注】药监部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。
【例题.B型题】 | |
『正确答案』B | |
2.新药上市后的应用研究阶段属于（）。 | |
『正确答案』D | |
3.药物治疗作用初步评价阶段属于（）。 | |
『正确答案』A | |
【知识点】药品审评审批
一、药品审评审批的基本程序和要求
1.药品注册申请与审批程序分为申请临床试验和申请生产上市两个阶段。
2.可以直接提出非处方药上市许可申请的情形：
（1）境内已有相同活性成分、适应症（或者功能主治）、剂型、规格的非处方药上市的药品；
（2）经国药监局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症（或者功能主治）、给药剂量以及给药途径的药品；
（3）使用国药监局确定的非处方药的活性成分组成的新的复方制剂；
（4）其他直接申报非处方药上市许可的情形。
3.药品审评中心应当组织药学、医学和其他技术人员，按要求对已受理的药品上市许可申请进行审评。
4.药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。
5.申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。
二、突破性治疗药物程序
（一）适用
药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。
（二）申请
申请人应当向药品审评中心提出申请。符合条件的，药品审评中心按照程序公示后纳入突破性治疗药物程序。
（三）政策支持的情形
1.申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流；
2.申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。
三、附条件批准程序
1.药物临床试验期间，可以申请附条件批准的情形：
（1）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；
（2）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；
（3）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
2.申请：经审评，符合附条件批准要求的，在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。
3.风险管理措施：对附条件批准的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。
【注】对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的，疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。
4.注销证书：持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国药监局应当依法处理，直至注销药品注册证书。
四、优先审评审批程序
（一）具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序
1.临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；
2.符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；
3.疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；
4.纳入突破性治疗药物程序的药品；
5.符合附条件批准的药品；
6.国药监局规定其他优先审评审批的情形。
（二）申请前：应当与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后，在提出药品上市许可申请的同时，向药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的，按程序公示后纳入优先审评审批程序。
（三）政策支持情形
1.药品上市许可申请的审评时限为130个工作日；
2.临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为70个工作日；
3.需要核查、检验和核准药品通用名称的，予以优先安排；
4.经沟通交流确认后，可以补充提交技术资料。
五、特别审批程序
1.适用：在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国药监局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。
2.申请：国药监局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。
3.对纳入特别审批程序的药品，可以根据疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范围内使用。
六、进口药品注册管理
1.持有人为境外企业：应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。
【注】境外生产药品再注册由持有人向药品审评中心提出。
2.药品应当从允许药品进口的口岸进口，并由进口药品的企业向口岸所在地药监部门备案。
【注】口岸所在地药监部门应当通知药品检验机构按照国药监部门的规定对进口药品进行抽查检验。
3.医疗机构因临床急需进口少量药品的，经国药监部门或国务院授权的省级人民政府批准，可以进口。
【提示】进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。
4.进口、出口麻醉药品和国家规定范围内的精神药品，应当持有国药监部门颁发的进口准许证、出口准许证。
5.首次在中国境内销售的药品，在销售前或者进口时，应当指定药品检验机构进行检验；未经检验或者检验不合格的，不得销售或者进口。
6.禁止未取得药品批准证明文件进口药品；禁止进口疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品。
【注】未经批准进口少量境外已合法上市的药品，情节较轻的，可以依法减轻或者免予处罚。
七、仿制药注册和一致性评价要求
1.仿制药分类：（1）仿制境外已上市境内未上市原研药品；（2）仿制境内已上市原研药品。
2.仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，不强调处方工艺与原研药品一致，但强调仿制药品必须与原研药品质量和疗效一致。19A
3.仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂：经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。
4.仿制药质量和疗效一致性评价
（1）对已经批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。
（2）在质量一致性评价工作中，需改变已批准工艺的，应按《药品注册管理办法》的相关规定提出补充申请，国药监部门设立绿色通道，加快审评审批。
（3）原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。
（4）仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。
（5）对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。
（6）通过一致性评价的品种优先纳入基本药物目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出基本药物目录。
（7）化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。
八、药品批准文件
1.药品批准文号的格式17B18B19B
格式 | 字母含义 | |
境内生产药品 | 国药准字H（Z、S）＋四位年号＋四位顺序号 | （1）H代表化学药品 |
香港、澳门和台湾地区生产药品 | 国药准字H（Z、S）C＋四位年号＋四位顺序号 | |
境外生产药品 | 国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号 |
2.药品注册批准证明电子文件及原料药批准文件电子文件与纸质文件具有同等法律效力。
九、药品上市后研究和再注册
（一）药品上市后研究和变更
1.药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时限内完成并按照要求提出补充申请、备案或者报告。
2.药监部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求持有人对说明书和标签进行修订。
3.药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理；
【注】分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
4.变更方式
补充申请方式申报变更 | ①药品生产过程中的重大变更 |
变更实施前，报所在地省级药监部门备案变更 | ①药品生产过程中的中等变更 |
应当在年度报告中报告变更 | ①药品生产过程中的微小变更 |
（二）药品再注册
1.药品注册证书有效期5年；持有人应当在药品注册证书有效期届满前6个月申请再注册。
2.境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省级药监部门提出。
【注】境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。
3.不予再注册的情形：
（1）有效期届满前未提出再注册申请的；
（2）药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；
（3）未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的；
（4）经上市后评价，属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的；
（5）法律、行政法规规定的其他不予再注册情形。
【注】对不予再注册的药品，药品注册证书有效期届满时予以注销。
【例题.B型题】 | |
『正确答案』C | |
2.境外生产企业生产的Z的格式是（）。 | |
『正确答案』B | |
3.境内生产的药品批准文号X的格式是（）。 | |
『正确答案』A | |
考点知识树
单元二 药品上市许可持有人
大纲框架
单元 | 细目 | 要点 |
药品上市许可持有人 | 药品上市许可持有人制度内容 | （1）药品上市许可持有人的界定 |
（2）药品上市许可持有人的资质和能力要求 | ||
（3）药品上市许可持有人的权利和义务 |
【知识点】药品上市许可持有人的界定
1.药品上市许可持有人：指取得药品注册证书的企业或药品研制机构等。
2.申请人为境外企业：应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。
【例题.A型题】根据《药品管理法》规定，可以申请成为药品上市许可持有人的是（）。 | |
『正确答案』C | |
【知识点】药品上市许可持有人的权利和义务
（一）药品安全的第一责任人
1.持有人（企业组织）：对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。
2.持有人的法定代表人、主要负责人：对药品质量全面负责。
3.持有人为境外企业的：应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。
（二）建立药品质量保证体系并定期审核药
1.持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。
2.持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
（三）依法自行生产或委托生产药品
1.持有人自行生产药品：应当依照《药品管理法》规定取得药品生产许可证；
【注】委托生产：应当委托符合条件的药品生产企业。
2.药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。
3.不得委托生产：①血液制品；②麻醉药品；③精神药品；④医疗用毒性药品；⑤药品类易制毒化学品。15A16C18A
【注】国药监部门另有规定的除外。
（四）建立药品上市放行规程并严格执行
1.持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。
2.不符合国家药品标准的，不得放行。
（五）依法自行销售或委托销售药品
1.持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。
【注】药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。
2.药品上市许可持有人和受托经营企业应当签订委托协议，并严格履行协议约定的义务。
（六）依法委托储存、运输药品
药品上市许可持有人委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方进行监督。
（七）建立并实施药品追溯制度
药品上市许可持有人应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。
（八）建立年度报告制度
药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省级药监部门报告。
（九）中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务
中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理，建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯。
（十）依法转让药品上市许可
1.经国监门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。
2.受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。
【例题.X型题】根据《药品管理法》规定，药品上市许可持有人管理的说法，正确的有（）。 | |
『正确答案』AB | |
考点知识树
单元三 药品生产管理
大纲框架
单元 | 细目 | 要点 |
药品生产管理 | 1.药品生产许可 | （1）从事药品生产应具备的条件 |
2.药品生产质量管理与风险管理 | （1）药品放行和药品追溯要求 |
【知识点】药品生产许可
一、从事药品生产应具备的条件
“生产人” | 有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件 |
“生产物” | 有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境 |
“质量人” | 有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员 |
“质量物” | 有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备 |
“质量规范” | 有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求 |
【提示】从事疫苗生产活动的，还应当具备下列条件：
1具备适度规模和足够的产能储备。
2具有保证生物安全的制度和设施、设备。
3符合疾病预防、控制需要。
二、药品生产许可的申请
1.从事药品生产活动，应当经所在地“省级药监部门”批准，依照规定取得《药品生产许可证》。
【注】无药品生产许可证的，不得生产药品。
2.从事制剂、原料药、中药饮片生产活动，申请人应向所在地“省级药监部门”提出申请。
3.从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
4.药品生产许可申请可以与拟生产药品的上市许可申请同步现场检查。
5.现场检查时生产的商业化规模批次药品，符合要求的可以上市销售。
6.申请人与生产场地不在同一省、自治区、直辖市的，申请人所在地省级药监部门可以委托或联合生产场地所在地省级药监部门共同开展现场检查。
三、药品生产许可证管理
（一）生产许可证管理审批期限
药品生产企业管理 | |
审批主体 | 企业所在地“省级”药监部门批准 |
期限 | 审查期限：受理之日30日内决定+10日内颁发证书 |
证件 | 应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目 |
换发期限 | （1）有效期为5年 |
（二）药品生产许可证由原发证机关注销，并予以公告的情形
1.主动申请注销药品生产许可证的；
2.药品生产许可证有效期届满未重新发证的；
3.营业执照依法被吊销或者注销的；
4.药品生产许可证依法被吊销或者撤销的；
5.法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。
（三）补发
药品生产许可证遗失的，药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发，原发证机关按照原核准事项10日内补发药品生产许可证。
【注】许可证编号、有效期等与原许可证一致。
四、药品委托生产管理
1.委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备三方面条件：
（1）药品生产应具备人员规定的条件；
（2）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员；
（3）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。
2.受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。
3.经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。
【例题.A型题】根据国家药品监督管理部门对药品委托生产管理的相关规定，下列品种可以委托加工的是（）。 | |
『正确答案』A | |
【知识点】药品生产质量管理与风险管理
一、药品放行和药品追溯要求
（一）药品放行
1.药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。
2.出厂放行：药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核，对药品进行质量检验，符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可出厂放行。
3.上市放行：药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可上市放行。
4.中药饮片符合国家药品标准或省级药监部门制定的炮制规范的，方可出厂、销售。
（二）药品追溯
药品上市许可持有人、药品生产企业：应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。
二、供应商审核
1.从事药品生产活动，应当对使用的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或者生产企业进行审核，保证购进、使用符合法规要求。
2.生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求以及相应的《GMP》的有关要求。
【注】直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。
3.经批准或通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。
三、药品安全风险管理与年度报告制度
1.上市后风险管理：药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制，对已识别的严重风险信号制定上市后药品风险管理计划，以及开展必要的上市后研究。
2.年度报告制度：按照国药监局规定每年向省级药监部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。
【注】疫苗上市许可持有人应当按照规定向国药监局进行年度报告。
3.持有人应当建立药物警戒体系，按照国药监局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。
4.药品上市许可持有人、药品生产企业应当经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反应。
5.药监部门通过监督检查发现药品生产管理缺陷的，应当责令企业整改，并对企业整改情况及时跟踪，督促企业问题整改到位；
【注】发现存在药品质量安全风险隐患的，应当根据风险级别依法采取相应的风险控制措施。
6.风险消除后，原作出风险控制措施的药监部门解除风险控制措施。
四、短缺药品报告制度
1.列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品：持有人停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向所在地省级药监部门报告；
（1）发生非预期停产的，在三日内报告所在地省级药监部门；
（2）必要时，向国药监局报告。
2.药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。
考点知识树
单元四 药品不良反应报告与监测管理
大纲框架
单元 | 细目 | 要点 |
药品不良反应报告与监测管理 | 1.药品不良反应报告和处置 | （1）药品不良反应的界定和分类 |
2.药品重点监测 | 药品重点监测的范围和要求 | |
3.药品不良反应评价与控制 | （1）药品生产企业对药物不良反应的评价与控制 |
【知识点】药品不良反应报告和处置
一、药品不良反应的界定和分类
（一）药品不良反应：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
【解释】药品不良反应界定
药品 | ①是合格的人用药品 |
正常 | ②药品必须在正常的用法、用量情况下 |
反应 | ③人体出现的任何有害的、意外的反应 |
判定 | ④某些错误用药、超剂量或滥用药品而导致的不良后果，不应判定为药品不良反应 |
（二）严重药品不良反应 18C：
1.导致死亡；2.危及生命；
3.致癌、致畸、致出生缺陷；
4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；
5.导致住院或者住院时间延长；
6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
（三）新的药品不良反应：指药品“说明书中未载明”的不良反应19A。
【注】说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照“新的药品不良反应”处理。
（四）药品群体不良事件：指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。
【解释】药品不良事件不同于药品不良反应，它不以“合格药品”为前提条件。
二、药品不良反应报告主体、报告范围、监督主体
（一）报告主体
药品上市许可持有人、药品生产、经营企业和医疗机构（15A 17A 18A）
【注】药品上市许可持有人应当指定药品不良反应监测负责人，设立专门机构，配备专职人员。
（二）报告范围
患者使用药品发生与用药目的无关的有害反应，当无法排除反应与药品存在的相关性，均应按照“可疑即报”的原则报告。
【注】报告范围包括：药品在正常用法用量下出现的不良反应，也包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，如超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等，以及怀疑因药品质量问题引起的有害反应等。
（三）监督主体
1.国药监部门主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药监部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。
2.各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。
三、个例药品不良反应的报告和处置
（一）个例药品不良反应的收集
1.药品上市许可持有人应建立面向医生、药师、患者等的有效信息途径，主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及药品上市许可持有人相关网站或论坛涉及的不良反应信息。
2.报告时限16B
情形 | 时限 | 市、县监测机构 | |
境内发生 | 死亡病例及药品群体不良事件 | 应当立即报告 | 自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告 |
严重不良反应 | 应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内日历日报告 | 应当自收到报告之日起3个工作日内完成 | |
其他不良反应 | 应当在30日内日历日报告 | 应当在15个工作日内完成 | |
境外发生 | 严重药品不良反应，持有人、药品生产企业 | 自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心 |
【注】在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国药监部门和国家药品不良反应监测中心。
3.医疗机构报告路径：通过药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应，也可向药品上市许可持有人直接报告。
4.药品经营企业报告路径：直接向药品上市许可持有人报告。
5.持有人应报告通过法律诉讼渠道获悉的不良反应，无论该报告是否已由其他报告人向监管部门提交。
6.学术文献定期检索：对于首次上市或首次进口五年内的新药，文献检索至少每两周进行一次，其他药品原则上每月进行一次，也可根据品种风险情况确定。
7.由药品上市许可持有人发起或管理的平面媒体、数字媒体、社交媒体/平台也是个例药品不良反应的来源之一，例如利用企业微信公众账号、微博、论坛等形式收集。
（二）个例药品不良反应的记录、传递与核实
（1）记录 | 第一接收人是药品上市许可持有人或其委托方第一位知晓个例不良反应的人员 |
（2）传递 | 个例药品不良反应的原始记录由第一接收入传递到药物警戒部门的过程中，应保持记录的真实性和完整性，不得删减、遗漏 |
（3）核实 | 药品上市许可持有人当怀疑患者或报告者的真实性，或怀疑信息内容的准确性时，应尽量对信息进行核实 |
四、药品群体不良事件的报告和处置
1.药品上市许可持有人、生产、经营企业和医疗机构：获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药监部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告。
2.报告主体和处置
上市许可持有人、生产企业 | 应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药监部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药监部门 |
药品经营企业 | 应当立即告知药品生产企业，同时迅速开展自查，必要时应当暂停药品的销售，并协助药品生产企业釆取相关控制措施 |
医疗机构 | 应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可釆取暂停药品的使用等紧急措施 |
五、定期安全性更新报告
1.“药品上市许可只有人、药品生产企业”应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，撰写定期安全性更新报告。
2.设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告。
【注】直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。
3.首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。
【例题.A型题】根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，属于新的药品不良反应的是（2019） | |
『正确答案』A | |
【知识点】药品重点监测15B
类型 | 报告内容 | 重点检测 | |
国产药品 | 新药监测期内 | 所有不良反应 | 应当开展重点监测 |
其他国产药品 | 新的和严重的不良反应 | 根据安全性情况主动开展 | |
进口药品 | 自首次获准进口之日起“5年内” | 所有不良反应16A | 应当开展重点监测 |
满5年的 | 新的和严重的不良反应 | 根据安全性情况主动开展 |
【注】省级以上药监部门可以要求药品上市许可持有人、生产企业对特定药品进行重点监测；必要时，也“可以直接组织”药品不良反应监测机构、医疗机构和科研单位开展药品重点监测。
【知识点】药品不良反应评价与控制
一、药品上市许可持有人对药品不良反应的评价与控制
1.药品上市许可持有人应当汇总年度情况，并于每年向省级药品不良反应监测机构提交上一年度总结报告。
2.药品上市许可持有人应当按规定要求做好药品定期安全性更新报告的撰写及上报工作。
3.药品上市许可持有人应当根据分析评价结果，判断风险程度，制定积极有效的风险控制措施。
4.对于药品上市许可持有人采取的修改说明书，以及暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施，药品上市许可持有人应当主动向社会公布。
二、药品不良反应监测工作的监督管理
1.省级药监部门承担属地监管责任，制定年度监督检查计划，将监督检查纳入日常监管工作。
2.未按照规定报告疑似药品不良反应的行政责任
违法主体 | 行政责任 |
药品上市许可持有人 | 责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处10万元以上100万元以下的罚款。 |
药品经营企业 | 责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处5万元以上50万元以下的罚款。 |
医疗机构 | 责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处5万元以上50万元以下的罚款。 |
考点知识树
单元五 药品召回管理
大纲框架
单元 | 细目 | 要点 |
药品召回管理 | 药品召回管理要求 | （1）药品召回和药品安全隐患的界定 |
（2）药品生产经营企业和使用单位有关药品召回的义务 | ||
（3）主动召回和责令召回的实施和要求 |
【知识点】药品召回与分类
1.药品召回：是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商），按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品；已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。
2.药品召回分类
（1）主动召回 | 对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患的，由该药品生产企业决定召回 |
（2）责令召回 | 药品监管部门经过调查评估，认为存在安全隐患，生产企业应当召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召回药品 |
3.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为三级：
（1）一级召回 | 使用该药品可能引起严重健康危害的 |
（2）二级召回 | 使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 |
（3）三级召回 | 使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的16C |
【知识点】药品召回的实施与监督管理
一、药品生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务
1.药品召回的责任主体
药品上市许可持有人是药品召回的责任主体。
【注】进口药品的境外制药厂商与境内药品生产企业一样也是药品召回的责任主体，履行相同的义务。
【解释】进口药品需要在境内进行召回的，由进口的企业负责具体实施。
2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。
3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：①应当立即停止销售或者使用该药品；②通知药品生产企业或者供货商；③并向药品监督管理部门报告。15A 17A
4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。
二、主动召回
1.主动召回的主体：（1）药品上市许可持有人/药品生产企业；（2）进口药品的境外制药厂商。
2.主动召回的组织实施16C 19B
召回情形 | 一级召回 | 二级召回 | 三级召回 |
组织实施召回：通知到有关药品经营企、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药监部门报告 | 24小时内 | 48小时内 | 72小时内 |
启动药品召回后：应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药监部门备案 | 1日内 | 3日内 | 7日内 |
在实施召回的过程中：向所在地省级药监部门报告药品召回进展情况的频率 | 每日 | 每3日 | 每7日 |
三、责令召回
1.召回的情形：“药品监督管理部门”经过调查评估，认为存在安全隐患的，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的。
【注】必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。
2.后续处理
（1）药品监督管理部门应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。
（2）经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以：要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。
【例题.B型题】 | |
『正确答案』A | |
2.药品生产企业作出二级召回决定后，应当在规定时间内通知有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用。其中的“规定时间”是 | |
『正确答案』B | |
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