洪武二十六年（1393年），锦衣卫指挥蒋珊告发蓝玉谋反，蓝玉被下狱审讯后，被灭族并由此大肆株连杀戮功臣名将共族诛一公、十三侯、二伯，牵连被杀一万五千多人，史称“蓝玉案”。
在洪武前期灭元的战争中，蓝玉只是在徐达、常遇春、李文忠等开国大将的光环中担任先锋、副将等不显眼、打下手的职位，虽有功绩但没有特别突出战绩，在开国大将被朱元璋削职、流放、诛杀的差不多的时候，蓝玉开始显现其军事才能，独当大将，开启其赫赫战功。
洪武二十年（1387年），蓝玉以左副将军身份随冯胜出征元太尉纳哈出占据松花江以北广大地区，蓝玉率轻骑兵于雪夜突袭庆州并全歼敌军，杀北元平章果来，占据庆州，并抓获大批俘虏。当乃剌吾（朱元璋派去劝降的）达到并劝纳哈出投降。纳哈出被说动，率二十万军队投降明朝并派遣使者到冯胜的军营投降，蓝玉前往接受投降。纳哈出率领几百骑兵到达军营，蓝玉非常高兴，设酒宴招待他。纳哈出斟满酒杯敬蓝玉酒，蓝玉脱下自己的汉服给纳哈出穿，说：“请穿上这件衣服再喝洒。”纳哈出不肯穿，蓝玉也就不喝酒。争执持续了很长时间．纳哈出把酒倒在地上，看着他的部下很气愤地嚷叫，将要离去。郑国公常茂（常遇春的儿子）在席间，径直上前，砍伤纳哈出， 关键时刻耿忠保持了冷静，招呼军士将纳哈出扶去见主帅冯胜，冯胜最终安抚解决了这一冲突。此战纳哈出被迫投降，明军俘虏北元二十余万人，缴获辎重无数，最终肃清了元朝在辽东的势力。
洪武二十一年（1388年）三月，朱元璋任命蓝玉为主帅，统帅15万大军征讨北元皇帝脱古思帖木儿，进行最终决战。此战最困难的是找到敌人（主要是北元被元朝打怕了，一打就跑），路途遥远，而且还要经过荒芜的沙漠，后勤很难得到保障，易在荒漠中迷路。明军得到情报：北元政府躲在捕鱼儿海。于是蓝玉率大军从小路日夜兼程，可但当大军行进到百眼井时（离捕鱼儿海只有四十里），还没找到敌人踪迹，而且部将报告粮食缺乏和水源殆尽。继续前进，可敌人在哪？没有后勤补给，军队坚持不了几天，十几万人可能会饿死、渴死；撤退，明皇朝与北元政权二十年的拉锯就此白费，自己十几年的心血就此白费。前进还是撤退？蓝玉不得不做出抉择，他判断敌军就在附近。于是蓝玉坚定了决心，大军继续出发，并采取沙漠行军保密措施，做饭时要地上挖个洞，在洞里做饭防止烟火冒出而被敌军发现。而此时北元则认为明军缺乏水源和粮草，不能深入进击，就没有防备。当明军突然到达元军营前，元军大惊只能匆忙迎战，后被全部歼灭。捕鱼儿海战役就此结束，彻底歼灭了北元的武装力量，此战也将蓝玉推向其一生功绩制高点。
此后蓝玉居功自傲、骄横跋扈的性格弱点开始显现，开始了其“作死”模式：
1.捕鱼儿海战争结束，大军返回途中，蓝玉侮辱北元皇帝脱古思帖木儿的老婆，而且她还自杀了（私幸元妃，妃惭自尽）。
2. 蓝玉北征元军回来时，深夜至喜峰关叫门，关吏没有及时开门接纳，蓝玉就命令士兵攻击关卡，打破城墙，强行闯入。朱元璋十分恼火，原来就准备封他为梁国公的“梁”字改成“凉”字并让人把他这些过失刻在了世袭的凭证上，以起警示作用。
3.在军中擅自罢免和提拔军官，独断专行。（在军擅黜陟将校，进止自专）
4.西征回朝后，朱元璋欲封蓝玉太子太傅，但他不以为然，对位居宋、颍两公之下感到不高兴，认为自己的功勋还不足以封太师吗？（我不堪太师耶!）
5. 强横执拗、桀骜不驯，在上朝奏对时，朱元璋不听他的时候，就表达不满情绪。（比奏事，多不听，益怏怏。）
以上种种虽不一定全部属实，但他已令朱元璋强烈不满，也为其“悲剧”的伏笔。在1393年被举报谋反后，就被抓下狱，最后被剥皮处死，抄没家产，诛灭三族。
“飞鸟尽，良弓藏；狡兔死，走狗烹”。蓝玉被杀只是朱元璋诛杀武将，清理军事集团的一小步，削弱将权加强皇权的一步，主要是为其子孙后代消除隐患，为维护其大明王朝长久统治清理障碍。
