第三节 甲状腺功能减退症
一、 概述
甲状腺功能减退症（hypothyroidism,简称甲减）是由于多种原因引起的甲状腺激素（TH）合成、分泌或生物效应不足所致机体各系统功能减退的一组综合征。本病病因复杂，见表1-2-3-1。根据起病年龄可分为三型：起病于胚胎期或新生儿的称为呆小病（cretinism，又称克汀病）；儿童期起病者称幼年型甲减；起病于成人的称为成年型甲减。本症的严重程度有很大的差异：可为无明显临床症状的亚临床型甲减、黏液性水肿,重者可引起黏液性水肿昏迷（myxedema coma）。本病女性较男性多见，每年临床型甲减发生率为3.5:1000，男性为0.6:1000；且随着年龄增加，其患病率逐渐上升。在新生儿中甲减的发生率约为1:4000～1:3000，成年后患病率随年龄的增长而上升，老年人发生甲减的比例明显高于其他年龄段人群。人群中亚临床型甲减发生率可为20‰～120‰。女性甲减发生率高，男女之比为1:2～8。
原发性（primary）甲减（甲状腺性）
获得性(acquired)
甲状腺自身损害
桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）
特发性黏液性水肿（可能为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的后果）
甲亢131I或手术治疗后
颈部疾病放射治疗后
亚急性甲状腺炎（一般为暂时性）
胱氨酸病
甲状腺内广泛病变（甲状腺癌或转移癌，血色病等）
甲状腺激素合成障碍
碘缺乏及碘过多
药物（碳酸锂、硫脲类、磺胺类、对氨基水杨酸钠、过氯酸钾、保泰松、硫氢酸盐等）
食物（芜菁、甘蓝、木薯、某些卷心菜等）
先天性(congenital)
孕妇缺碘或口服过量抗甲状腺药物
胎儿TH合成酶系异常
先天性甲状腺发育不全或缺如
TH受体基因突变（TSH不敏感综合征）
TSH受体基因突变
TRH受体基因突变
甲状腺激素合成障碍（NIS、TPO、Tg、碘化酶、脱碘酶等基因突变）
继发性(secondary)甲减（垂体性）
垂体肿瘤
垂体手术或放射治疗后
Sheehan综合征
特发性甲减（选择性促甲状腺激素分泌不足）
三发性(tertiary)甲减（下丘脑性）
肿瘤
慢性炎症或嗜酸性肉芽肿
放射治疗后
甲状腺激素或促甲状腺激素（TSH）不敏感综合征
垂体和周围组织联合不敏感型
选择性外周对甲状腺激素不敏感型
表1-2-3-1 甲状腺功能减退症的病因分类
二、 诊断思路
（一） 临床特点:不同病因的甲减其临床表现各有特点。临床常按年龄划分为成年甲减、幼年甲减及呆小病较为实用。发生于成人，表现为以代谢和各系统功能减低为特点的临床症候群。发生于胚胎期或出生后不久的新生儿，表现为呆小症（克汀病）。发生于儿童期（幼年型甲减），表现介于上述两者之间。
1. 成年性甲状腺功能减退症 女性患者多见，一般起病隠袭，病程进展缓慢，早期症状有怕冷、疲乏、精神萎靡、嗜睡、智力减退、食欲下降、体重增加等。
（1）一般表现: 畏寒、乏力、少言、懒动、嗜睡、反应迟钝、动作迟缓、浮肿、体重增加，面色苍白，眼睑浮肿、下垂，鼻翼增大，唇厚、皮肤淡黄、少汗、无汗或粗糙、缺乏弹性。毛发稀疏、干脆，眉毛（眉梢处）脱落，指（趾）甲脆而增厚。
（2）精神神经系统: 部分病人可有智力减退，听力、嗅觉灵敏度降低，并可有麻木、刺痛等感觉异常。也可伴有抑郁、多虑等神经症表现，严重者可出现精神失常，呈木僵、昏睡状。甲减的精神症状与正常的脑细胞代谢功能受损有关。小脑的粘蛋白沉积，可出现共济失调、眼球震颤等。体检可有特异性的深腱反射松弛时间延长尤以跟键反射明显。脑电图可有异常表现。
（3）心血管系统: 窦性心动过缓，心脏扩大，心输出量降低，严重者可有心悸、气短。但由于甲减患者心肌耗氧量亦相应减少，较少发生心绞痛、心力衰竭，一旦发生心力衰竭，因洋地黄在体内半衰期延长，且由于心肌纤维延长伴有黏液性水肿，故疗效不佳且易中毒。有时可伴有心包、胸膜腔积液及腹腔积液。
（4）消化系统: 食欲减退、腹胀、顽固性便秘，严重者可有麻痹性肠梗阻及巨结肠。约50％的患者胃酸缺乏或无胃酸，维生素B12吸收障碍，同时TH不足抑制骨髓造血功能，因此可伴有多种类型的贫血。
（5）肌肉与关节: 肌肉软弱无力，也可有肌肉暂时性强直，痉挛及疼痛等。少数病例可出现肌肥大。甲减患者也可伴有关节病变，关节破坏，非炎性黏液渗出，偶有关节腔积液。
（6）生殖系统: 性欲减退，男性出现阳痿，女性可引起月经紊乱，经量过多、经期延长及不育等。
2. 呆小病 甲状腺功能减退始于胎儿或新生儿者称呆小症(克汀病)。因甲状腺缺如或异位，或合成甲状腺素缺陷所致者称散发型；因饮食中缺碘引起的属地方型。后者因我国采用碘化食盐后，发病率已显著下降。初生儿常无特殊表现，出生后数周至数月可逐渐出现症状，起病越早病情越重。不同的呆小病临床症状各有特点。主要表现为体格、智力发育延缓：四肢粗短、前囟门增大，出、换牙及骨龄延迟，行走晚，性器官发育迟滞等。也有根据呆小病的病因不同，将呆小病分为三类：
（1）甲状腺肿性呆小病：由于TH合成酶缺陷引起，一般伴有代偿性甲状腺肿大，典型的甲状腺功能低下症状出现较晚。
（2）Pendred综合征：由于碘有机化障碍致TH合成缺陷，除甲状腺肿和甲状腺功能低下外，还同时伴有神经性聋哑。此两型胎儿虽不能正常合成TH，但仍能从母体得到补偿，因此，在出生3个月以后，母体供给的TH基本耗尽逐步出现典型的甲减症状，但智力影响较轻。
（3）神经型呆小病：常见于地方性呆小病，多由于母体缺碘，致TH合成与分泌不足引起，伴有不可逆的严重智力障碍和聋哑。
3. 幼年型甲减 甲状腺功能减退始于儿童期则称幼年型甲减。患儿生长迟缓，牙齿发育延迟，智力差，但较呆小症为轻。2岁以后发生甲状腺功能减退者，神经系统的症状常轻微。本症患者常有多毛，主要发生于肩、背部、臂和腿的外侧。若未经适当治疗，患儿随着年龄增长，逐渐呈矮小症、骨龄及发育延迟。
4. 特殊类型甲减
（1）黏液性水肿昏迷：见于严重甲减患者，是由于甲减病情恶化的晚期阶段，多发生于冬季。主要诱因有寒冷、感染、严重躯体疾病、中断TH替代治疗、手术及服用某些麻醉药、镇静药物等。本病发病率虽然不高，但死亡率较高，应及时诊断与治疗。其主要临床特点有：昏迷（昏迷前常有嗜睡史，四肢松弛、深腱反射迟钝或消失）体温低（发生率约80％，体温可低于33℃甚至在27℃以下），呼吸浅慢，心动极度缓慢，心音微弱，可伴有血压降低，甚至休克，也可伴发心力衰竭或肾功能衰竭。有些患者表现为精神障碍，如幻觉、妄想及癫痫大发作等。
（2）甲减性心脏病：指甲状腺功能减退病人合并心肌病变，主要临床特点有心脏扩大，心输出量减少，心脏收缩及舒张功能受损,近年来研究表明亚临床甲减即可影响心血管功能。甲减性心脏病通过TH替代治疗能使心脏大小及心功能恢复正常。但对于同时存在冠心病的患者，替代治疗须谨慎，从小剂量开始，缓慢增加剂量，以免诱发或加重心绞痛。
（3）亚临床型甲减：仅有TSH增高，TH在正常范围。据统计，亚临床型甲减在一般人群中的发病率为3％～7％，在60岁以上老年妇女中的发病率超过10％。综合相关的文献报道，亚临床型甲减可无明显的症状和体征，但也可有精神神经系统、心血管系统症状和代谢紊乱等表现，有越来越多的证据显示亚临床型甲减对心血管功能有明显的损害。而对于亚临床型甲减的治疗指征，一直存在着争论。一般认为TPOAb阳性和（或）TSH≥10mU/L的亚临床甲减易发展成为永久甲减，这部分病人推荐应用L-T4替代治疗；医源性亚甲减如甲状腺次全切除术、放射性碘治疗及颈部放射治疗后亚甲减，妊娠及哺乳期妇女亚甲减是L-T4替代治疗的明确适应症；而对于亚临床甲减伴冠心病患者不主张进行替代治疗。
（4）其他表现：甲减患者由于黏液水肿及肌肉病变，可合并睡眠呼吸暂停综合征（SAHS）,多见于严重甲减患者。近年发现SAHS可伴发于多种内分泌疾病（如糖尿病、库欣综合征等），具体机理尚未明确。
（二）常规检查
1. 甲状腺功能检查 TSH是反映甲状腺功能减退最有价值的指标，原发性甲减早期即可升高；血清FT4、FT3下降，轻者可只有FT4下降（总T4、总T3因受甲状腺激素结合球蛋白的影响，敏感性和特异性均不如FT4、FT3）；亚临床型甲减可仅有TSH升高而FT4、FT3正常；甲状腺摄131I率降低。
2. 定位诊断 甲状腺性甲减TSH明显升高，而垂体性或下丘脑性甲减可降低甚至测不出；TRH兴奋试验：可鉴别甲减是继发于垂体或下丘脑，TRH刺激后TSH明显升高，病变部位在下丘脑，无反应者病变在垂体；TSH刺激试验：原发性甲减无反应，继发于垂体或下丘脑者明显升高；影像学检查：CT、MRI等有助于诊断下丘脑和垂体部位的肿瘤；甲状腺核素扫描诊断异位甲状腺。
3. 甲状腺特异性抗体 TGAb、TPOAb的增高是自身免疫性甲状腺疾病的重要指标；而亚临床甲减TPOAb的持续增高预示可能向临床甲减进展。
（三）其他检查
过氯酸排泌碘试验有助于先天性甲状腺碘有机化障碍的诊断。另外，甲减还可有贫血、血脂增高、口服葡萄糖耐量试验曲线低平等，可酌情选择检查。
（四）诊断思路和鉴别诊断
据病史及临床征象，辅以TSH及甲状腺激素测定，成人临床型甲减诊断一般不困难，但有些临床征象易被漏诊，如：心脏扩大，心包积液可误诊为冠心病、心包炎、心衰；月经过多被诊为子宫功能性出血等妇科疾病；浆膜腔积液可误诊为炎症、结核、肿瘤；精神神经症状易被视为老年性痴呆或抑郁型精神病；浮肿与蛋白尿、慢性肾炎，肾病综合征相混淆等。轻型甲减或亚临床型甲减临床表现不典型，此型甲减的诊断主要依赖于TSH升高及TSH和TRH兴奋试验。甲状腺功能减退的诊断思路见图1-2-3-1。国外学者推荐用TSH及FT4可鉴别原发性甲减：TSH下降或正常以及FT4下降则为下丘脑或垂体性甲减或者严重全身性疾病；如果TSH及FT4均正常，则无甲减依据。亦有学者建议用TSH及FT4筛选是否有甲减。
由于严重非甲状腺的系统性疾病，临床上以正常甲状腺而有异常甲状腺功能改变为特征的一种综合征，称为低T3综合症，原因目前还不是十分清楚，但是认为以下过程参与了该综合征的形成：
1. 脱碘酶异常 5’-脱碘酶催化T4 外环上的5’位脱碘转变为活性更强的T3，也催化rT3 5’位脱碘形成无活性的3-3’-T2；各种慢性疾病可使5’-脱碘酶活性降低,从而T3生成减少,rT3 降解受阻,导致低T3、高rT3。
2. 非脱碘酶代谢途经异常 在机体处于慢性和危重疾病下，非脱碘途经加强, 造成T4 降低。
3. 甲状腺素结合蛋白改变 多种疾病可以使三种血清甲状腺素结合蛋白(TBG、TBPA、白蛋白)，尤其是TBG 的下降，使T3、T4 显著下降。
4. 其他 某些疾病可以降低垂体TSH分泌，致使血TSH降低和继而使甲状腺T4 分泌降低。
相对来说，甲状腺功能正常的病态综合征和原发性甲减的鉴别较为容易，原发性甲状腺功能减退TSH明显增高、rT3降低，而正常甲状腺功能病态综合征TSH被抑制，正常或轻度增高，rT3升高。而继发性甲减与甲状腺功能正常的病态综合征相对较为困难，因为二者的TSH均可降低或正常，而且有时候甲状腺功能正常的病态综合征的TRH兴奋试验也减弱。其鉴别要点：①继发性甲减rT3降低，而低T3 综合征rT3升高。②低T3 综合征在甲状腺功能正常的病态综合征中相对较轻，因此TRH 兴奋试验一般是正常的。而继发性甲减无反应或反应降低。③血清皮质醇水平有助于诊断，因为正常甲状腺功能病态综合征增高，而下丘脑-垂体病的病人降低或正常低限。④继发性甲减有垂体疾病的其他表现，而低T3 综合征多有慢性和中度危重的疾病。
图1-2-3-1甲状腺功能减退的诊疗思路
三、 治疗措施
（一）TH替代治疗
1. 替代治疗的制剂与用法 对于明确诊断的甲减患者均需行TH替代治疗。临床上常用的口服甲状腺制剂有三种：甲状腺素片(Thyroxine)，每片40或60mg，其价格便宜，易获得，稳定且伴生理比例的甲状腺素及三碘甲状腺原氨酸，故目前仍受青睐，其缺点是需经肠道溶解后方被吸收。另外，其中T3、T4的含量不恒定并含不具活力的碘复合物。T3为人工合成的甲状腺制剂，其肠道吸收迅速，6小时起效，2～3天达高峰，适用于黏液水肿性昏迷的抢救。但半衰期短，代谢快，作用消失亦快，故需每天分次口服，由于血中T3浓度会骤然上升，可促发心绞痛，故在替代治疗中不宜首选；左旋甲状腺素 (L-T4)的作用较右旋的强8～10倍，半衰期长，血清中浓度较稳定，每片50ug，每日服一次即可，最适于长期替代治疗。 治疗流程见图1-2-3-2。
2. 替代治疗的注意事项
（1）治疗剂量应从小剂量开始，视治疗反应逐步增加剂量，而由于个体对TH的敏感性差异较大及在不同生理状况下对TH的需求不一，治疗应注意个体化。
（2）治疗的效果主要是依据症状的改善和TSH恢复正常。
（3）对于伴有冠心病、骨质疏松及老年患者等的替代治疗剂量应酌情减少，避免TH过多引起的副作用。
（4）接受长期替代治疗的患者需定期监测甲状腺、心脏功能，体重等。
（二）黏液水肿性昏迷的治疗
1. 立即补充甲状腺激素 一般选择静脉注射给药，但是对于选择何种制剂以及剂量的掌握，学术界存在着不同的看法。L-T3起效迅速，但易产生较多的副作用（特别是心血管系统）；L-T4虽起效稍慢，但药效更稳定，并易监测，有学者主张静脉注射L-T4，具体用法：开始静脉注射L-T4 300～500ug，第二天用100ug，第三天以后给50ug，直至病情好转减为口服维持；也有建议应用L-T4同时或随后每6～8小时予以L-T3 10ug～25ug。
2. 给氧、畅通呼吸道 有时需气管内插管、气管切开或机械通气。
3. 糖皮质激素 黏液水肿性昏迷一般都伴有肾上腺皮质功能不全，可用氢化可的松100～300mg静滴，待病情稳定后逐步减量。
4. 维持水、电解质及酸碱平衡 5％～10％葡萄糖生理盐水每日500ml～1000ml，注意入量不可过多，并密切监测电解质、出入量、酸碱平衡，纠正代谢紊乱。
5. 去除诱因 如控制感染、低温、外伤、手术、充血性心衰、脑血管意外、镇静剂、安眠药、麻醉剂等。
6. 对症治疗 抗休克及治疗心力衰竭。
7. 加强护理 适当保暖，注意不可使体温提升过高而致耗氧量增多诱发循环衰竭。吸痰、定时翻身，保持气道通畅。
（三）围手术期处理
大多数甲减患者在手术前进行替代治疗，使TSH恢复或接近正常能明显提高手术的成功率及降低术后的死亡率。但对于心脏手术或冠脉血管成形术等，TH替代治疗可能加重心肌的缺血，增加手术的风险，这部分患者建议替代治疗在术后进行。
（四）围产期处理
妊娠妇女中甲减的发生率约为0.3％～0.7％，主要原因有自身免疫性甲状腺炎（如桥本氏甲状腺炎）、甲状腺手术后等。调查表明妊娠伴甲减妇女发生妊娠高血压、胎盘早剥、产后出血及产低体重儿的比例明显增高，未经处理的甲减母亲所生的儿童智商（IQ）评分值明显降低。因此，对于妊娠合并甲减主张应用足够的TH替代治疗，同时由于围产期母体TBG浓度升高和胎盘3型脱碘酶活性增强，TH替代治疗的剂量应略高于一般甲减妇女，并需密切监测TSH的变化（特别是在妊娠前及妊娠早期），替代治疗在分娩时可稍减量。
四、 预后评价
如甲减发生在新生儿或幼儿期，则可严重影响神经系统和躯体发育，导致智力低下、生长发育迟缓。对于成年型甲状腺功能减退患者给予及时适当的治疗，预后良好。如未能及时做出诊断和治疗，则可以出现相应的临床表现，可出现甲减性心脏病、血脂代谢紊乱，严重者甚至发生甲减危象。
五、 最新进展和展望
由于甲减病因复杂、临床表现多样化，其明确的发病机制尚未完全清楚。未来的研究需进一步阐明TH合成、分泌及效应相关的基因及其表达产物分子水平上的缺陷与甲减发生的具体机制，自身免疫性甲状腺炎细胞因子与促凋亡基因蛋白的相互作用等。另外，对于先天性甲减的早期基因诊断与基因治疗尚待改进与完善。
图1-2-2-2甲状腺功能减退的治疗流程
参考文献
史轶蘩.1999.协和内分泌和代谢学.北京：科学出版社
刘新民.2004.实用内分泌学.第3版.北京:人民军医出版社
陈灏珠.2000.实用内科学.第10版.北京:人民卫生出版社
JeanD.Wilson.2003.Williams Textbook of Endocrinology.10th ed. Philadelphia:Saunders
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