心力衰竭干预的新靶点

► 黄峻

撰写 | 南京医科大学第一附属医院心内科  黄峻

从对药物的作用机制和药效学研究，到主要以大鼠为对象的动物实验，直至Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的人体临床研究，这是一个漫长和耗资昂贵的过程。其中关键的临门一脚，要数大样本的随机对照试验（randomized control trial，RCT）。后者诞生于20世纪80年代，为临床医学从经验医学到循证医学的华丽转变开辟了道路，但也使新药上市和干预靶点的确定增添了难度。近半个世纪心力衰竭药物治疗的发展之路，让我们见证了干预靶点的一次次评估，目睹了无数的失败与失望，也产生过令人震撼的成功和由此带来的重大突破，新的靶点的产生促进了心力衰竭治疗的进步。

干预靶点的选择失败是一种常态

20世纪50～70年代心力衰竭被认为是心肌收缩乏力和血流动力学障碍所致。针对这一靶点，采用了“强心”“利尿”和“扩血管”药物，但临床试验的结果让人失望。地高辛未能证实具有降低病死率和改善预后的作用，只能降低因心力衰竭导致的再住院率（DIG试验）；已经应用的患者不宜停用，否则会加重症状，从而增加再住院率和病死率（RADIANCE试验）。其他正性肌力药物如口服磷酸二酯酶抑制剂氨力农（PROMISE试验）或β受体激动剂异布帕胺（ibopamine）均可能增加心力衰竭患者的死亡率。血管扩张剂如肼屈嗪、硝酸酯类和钙拮抗剂等，虽然在药理学和动物实验中显示了良好的扩张血管和显著降低心脏前后负荷的作用，但RCT表明此类药仅有减轻心力衰竭症状的短期效应，而长期的预后影响是中性的（如使用氨氯地平开展的PRAISEⅠ、Ⅱ试验等）；而且，此类药物所致的神经内分泌激活作用对心力衰竭的病理生理过程及心力衰竭的发展有不利的影响，可促进心肌重构和心力衰竭的进展。临床上这些曾经获得青睐的心力衰竭干预靶点不得不被放弃。

心力衰竭的传统干预靶点终于得到确认

20世纪80年代中期以来，心力衰竭的药物治疗渐入佳境。用于射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）治疗的药物主要有5大类，即利尿剂、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）药物、阻断交感神经系统的β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂（我国仅有螺内酯）和单纯降低心率的药物伊伐布雷定。其中，阻断RAAS药物有3种，即血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和兼具阻断RAAS和增加利钠肽作用的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦。这5大类7种药物主要针对3个干预靶点：（1）抑制过度激活的神经内分泌系统（主要是RAAS和交感神经系统），即应用“金三角”（血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂和螺内酯）；（2）容量负荷管理，即应用利尿剂，包括常规的襻利尿剂、噻嗪类利尿剂，以及新型利尿剂托伐普坦，以消除液体潴留；（3）心率管理，即应用伊伐布雷定和β受体阻滞剂使心率降低达标。

RAAS和交感神经系统的过度激活成为干预的靶点。这是因为心力衰竭发生和发展的主要机制是心肌重构。后者自发性进展的驱动力来自神经内分泌系统过度激活，因而阻滞RAAS和交感神经系统成为主要干预靶点，其相关的RCT陆续完成并取得惊人的成功，证实这两大类药物不仅延缓和逆转心肌重构，还能降低心力衰竭患者的死亡率，其中β受体阻滞剂还能发挥降低心脏性猝死的有益作用。这两类药的心力衰竭治疗基石地位得到充分肯定。醛固酮拮抗剂的临床研究亦均证实可在利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂的基础上进一步降低心血管死亡率，尤其是心源性猝死的显著降低深受重视。

心率管理成为心力衰竭干预的靶点。这一认识源于2010年发布的SHIFT研究的阳性结果。该试验不仅证实伊伐布雷定对慢性HFrEF患者改善预后有益，而且也是首次证实，单纯降低心率可以转化为显著降低心血管死亡和心力衰竭住院风险的临床效应。中国亚组数据分析也得到同样的、甚至更好的结果。这一研究结果给心力衰竭治疗传递了一个极其重要的新信息：心率增快不仅是心力衰竭危险的标志物，也是心力衰竭发展的危险因素，即促进心力衰竭进展和各种相关不良事件发生的原因之一，使伴窦性心律的心力衰竭患者静息心率降低达标，应成为不可或缺的基本治疗举措。

容量负荷管理成为干预靶点。这是有争议的，但并不奇怪。迄今无证据表明，利尿剂可改善心力衰竭患者的预后。但又不能不承认，利尿剂是历史上第一种真正能够改善心力衰竭症状的药物。水钠潴留是心力衰竭的基本特征，不仅加重心脏做功的负担，而且会刺激和加重RAAS和交感神经系统的过度兴奋，形成恶性循环，促进心力衰竭的发展和恶化。利尿剂消除水钠潴留是心力衰竭治疗主要和必不可少的举措，尚无其他药物可与之比肩。尤其是近几年引入心力衰竭治疗的新型利尿剂托伐普坦，不仅具有利水、不利钠的独特作用，使利尿剂能更好发挥作用，还可显著减少不良反应，适用于有利尿剂抵抗、低钠血症和伴肾功能损害的心力衰竭患者。

心力衰竭的新干预靶点已经产生

2019年发表的DAPA-HF研究结果和今年公布的VICTORIA Ⅲ期试验结果已使心力衰竭干预新靶点闪亮登场。

改善心肌细胞代谢成为干预的新靶点。VICTORIA Ⅲ期试验为大样本RCT。在标准和优化的心力衰竭治疗基础上，加用维拉西胍（vericiguat）。与安慰剂组相比，维拉西胍组主要复合终点心血管死亡或首次心力衰竭住院显著降低10%（35.5%比38.5%，HR=0.90，95%CI：0.82～0.98，P=0.02），且因心力衰竭首次住院、心血管死亡、全因死亡和因心力衰竭住院的复合终点均显著降低。

维拉西胍是一类新药，作用机制独特。在生理状态下环磷酸鸟苷途径是心肌能量代谢和内皮功能的主要调节机制。心力衰竭时伴发的炎症和内皮功能障碍导致一氧化氮生物有效性降低，并减少了下游的环磷酸鸟苷合成。后者缺乏对冠状动脉微循环产生负面影响，并导致进行性心肌损害。一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路的增强是慢性心力衰竭潜在的治疗靶点。维拉西胍为口服鸟苷酸环化酶刺激剂，对HFrEF的良好疗效首次在VICTORIA试验中得到证实，提示改善心肌代谢是心力衰竭干预的靶点，对未来心力衰竭的基础与临床研究，以及新药研发具有重要意义。

降糖治疗成为干预靶点，但仅限于新的一类降糖药物即钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。该药具有促进葡萄糖经肾排泄、降低血糖的作用，产生利尿效应，可轻微降低血压。此类药在3项主要临床试验（DECLARE、CANVAS和EMPA-REG）中一致证实，可以降低有心血管危险因素伴/或不伴心血管病患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的发生率，即对冠心病的一级预防和二级预防均有益。其中还提示，很可能具有防止心力衰竭发生的有益作用。随后进行的DAPA-HF研究证实，达格列净显著降低伴或不伴糖尿病HFrEF人群的心血管死亡或心力衰竭恶化风险，分别为25%和27%，提示达格列净适用于广泛的心力衰竭人群。因此，我国《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》在全球首次推荐达格列净用于慢性的HFrEF患者。未来将会继续探索各种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心力衰竭的有益作用是否具有类效应，以及此类药对射血分数保存心力衰竭患者是否同样有效。

编辑：邢辰

排版：刘凯

《中华医学信息导报》2020年15期第14版