艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodefificiency virus，HIV）引起的人类免疫缺陷综合征，主要以人体CD4+T淋巴细胞减少及进行性免疫功能缺陷为主要特征，从而继发各种机会性感染、恶性肿瘤和中枢神经系统病变[1-2]，是危害人类健康、影响全球公共卫生的严重传染病。高效抗反转录病毒治疗（high active antiretroviral therapy，HAART）可以降低艾滋病相关疾病的发病率和死亡率，延长患者寿命[3]，是国际公认的有效治疗方法，但抗病毒药物引起的肾功能异常、骨质疏松、中枢神经系统异常等不良反应[4]以及耐药、终身服药等问题，严重影响患者的临床疗效和依从性，从而阻碍抗病毒治疗的推广[5]。
中药复方制剂是以整体观点、辨证论治为理论基础，根据临床需求选择适宜药物、剂量和剂型配伍而成的一类制剂，具有多成分、多靶点、多功能等特点[6]，是中医药传承创新的重要载体，也是未来中药新药研发的主攻方向[7]。目前已有许多临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）及系统评价[8-11]证实中药复方制剂联合HAART治疗的有效性和安全性，但缺乏不同中药复方制剂联合HAART疗法之间的疗效对比。网状Meta分析是传统Meta分析的拓展，可合并多项类似研究，定量统计分析不同干预措施进行间接或直接比较，并可通过累计概率排序推算出最佳方案，极大提高了RCTs的价值[12]。故本研究基于网状Meta分析的方法对比不同中药复方制剂联合HAART治疗艾滋病的有效性和安全性，以期为临床优化选药提供循证依据。
初步检索获得11 731篇文献，通过EndNote X8自动结合手动剔除重复文献剩余5119篇，阅读题目及摘要剔除系统评价、综述、动物实验等文献后剩余493篇，进一步阅读全文排除不符合文献465篇，最终纳入28篇研究文献。具体流程见图1。
共纳入28篇[16-43]文献，样本量共2566例，其中治疗组1442例，对照组1124例。共涉及艾可清胶囊（颗粒）、艾复康胶囊、参灵扶正胶囊、康爱保生丸（胶囊）、抗艾扶正胶囊、复方扶芳藤合剂、芪灵汤、清毒胶囊、艾灵颗粒9种中药复方制剂，纳入文献基本信息见表1。
随机顺序产生方面，10项[16,23,25,28-31,35,37,40]研究采用随机数字表法，1项[36]采用随机信封法、1项[32]采用随机配对法，1项[26]采用中心分层的区组随机化法，以上研究均判为“低风险”；1项[19]按照患者自愿原则进行分组，1项[27]按照患者入院顺序分组，均判为“高风险”，其余研究未报告具体随机方法判为“风险未知”。
分配隐藏方面，3项[29-30,36]]研究采用信封法进行分配隐藏，判为“低风险”；其余研究均未提及分配隐藏方案，评为“风险未知”。盲法方面，1项[26]研究采用双盲，4项[32,40-43]研究采用单盲，均判为“低风险”，3项[15,22,25]研究对评估结局者采用盲法，均判为“低风险”，1项研究[19]采用非盲评为“高风险”，其余研究均未提及盲法判为“风险未知”。纳入研究结果数据完整均评为“低风险”。未发现选择性报道结果均评为“低风险”。其他风险偏倚未知。文献质量评价见图2。
（1）证据网络
26项研究报道了CD4+T细胞计数，共涉及9种中药复方制剂，总样本量2378例，其中艾可清胶囊（颗粒）＋HAART的研究数量和样本量最多。各干预措施间无闭合环产生，故无需进行不一致性检验。见图3。
（2）传统Meta分析
合并数据后结果显示，各项研究间异质性较大（P＝0.000，I2＝83.8%），通过亚组分析及研究之间可信区间的重合部分发现2项研究[18,39]可能是异质性的来源，考虑与随机分配方法、疗程、指标检测方法、证型不明确等因素有关。采用敏感性分析逐一剔除文献后，合并效应量及可信区间未发生明显变化，提示结果较为稳定可信。通过随机效应模型处理结果显示，艾康胶囊、抗艾扶正胶囊、芪灵汤、艾灵颗粒分别联合HAART疗效优于单纯HAART，能有效提高CD4+T细胞计数。其余中药复方制剂联合HAART在提高CD4+T细胞计数方面与单纯HAART相当。见表2。
（3）网状Meta分析与SUCRA概率排序
对11种干预措施进行两两比较，结果显示，抗艾扶正胶囊＋HAART比单纯HAART更能有效提升CD4+T细胞水平（P＜0.05），其余联合疗法与单纯HAART比较无统计学意义。抗艾扶正胶囊＋HAART的疗效优于艾复康胶囊/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART、参灵扶正胶囊＋HAART（P＜0.05），其余中药复方制剂之间比较疗效相当（P＞0.05）。见表3。
11种干预措施在提升CD4+T细胞水平方面的SUCRA排序：抗艾扶正胶囊＋HAART（92.7%）＞艾复康胶囊＋HAART（79.3%）＞艾灵颗粒＋HAART（62.3%）＞芪灵汤＋HAART（61.3%）＞清毒胶囊＋HAART（47.4%）＞康爱保生丸（胶囊）＋HAART（45.2%）＞艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（43.4%）＞复方扶芳藤合剂＋HAART（42.5%）＞艾复康胶囊/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（29.8%）＞HAART（25.1%）＞参灵扶正胶囊＋HAART（21.0%），见图4。
（1）证据网络
15项研究报道了CD8+T细胞计数，共涉及8种中药复方制剂，总样本量为805例，其中艾可清胶囊（颗粒）＋HAART的研究数量和样本量最多。各干预措施间无闭合环产生，故无需进行不一致性检验。见图5。
（2）传统Meta分析
合并数据后结果显示存在实质性的异质性（P＝0.004，I2＝55.8%），通过亚组分析及敏感性分析查找异质性的来源，考虑与检测方法、疾病阶段、疗程、证型不明确等因素有关。敏感性分析逐一剔除文献后，合并效应量及可信区间未发生明显变化，提示结果较为稳定可信。通过随机效应模型处理结果显示，清毒胶囊＋HAART比单纯HAART更能降低CD8+T细胞水平，其余联合疗法与HAART比较差异无统计学意义，见表4。
（3）网状Meta分析与SUCRA排序
对9种干预措施进行两两比较，结果显示，各中药复方制剂联合疗法与单纯HAART比较疗效相当（P＞0.05）。与艾复康胶囊＋HAART、艾灵颗粒＋HAART相比，清毒胶囊＋HAART更能有效降低CD8+T细胞水平（P＜0.05）。其余中药复方制剂之间疗效比较差异无统计学意义。见表5。
9种干预措施在降低CD8+T细胞水平方面的SUCRA排序：清毒胶囊＋HAART（88.8%）＞艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（72.20%）＞芪灵汤＋HAART（71.4%）＞复方扶芳藤合剂＋HAART（62.5%）＞参灵扶正胶囊＋HAART（43.8%）＞HAART（42.4%）＞康爱保生丸（胶囊）＋HAART（32.8%）＞艾复康胶囊＋HAART（20.7%）＞艾灵颗粒＋HAART（15.4%），见图4。
（1）证据网络
9项研究报道了CD4/CD8值，共涉及5种中药复方制剂，总样本量498例，其中艾可清胶囊（颗粒）＋HAART的研究数量和样本量最多。各干预措施间无闭合环产生，故无需进行不一致性检验。见图6。
（2）传统Meta分析
合并数据后结果显示异质性较低（P＝0.077，I2＝43.6%），采用固定效应模型分析数据。基于干预措施亚组分析显示，在提升CD4/CD8值方面，康爱保生丸（胶囊）、艾复康胶囊分别联合HAART疗效优于单纯HAART，艾可清胶囊（颗粒）、参灵扶正胶囊、艾灵颗粒分别联合HAART与单纯HAART疗效相比差异无统计学意义，见表6。
（3）网状Meta分析与SUCRA排序
对6种干预措施进行两两比较，结果显示，艾复康胶囊＋HAART提升CD4/CD8值的效果优于单纯HAART（P＜0.05），其余联合疗法与单纯HAART相比差异无统计学意义。各中药复方制剂之间的比较疗效相当，见表7。
6种干预措施在提升CD4/CD8值方面的SUCRA排序：艾复康胶囊＋HAART（88.9%）＞康爱保生丸（胶囊）＋HAART（74.7%）＞艾灵颗粒＋HAART（37.6%）＞参灵扶正胶囊＋HAART（36.8%）＞艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（35.4%）＞HAART（26.6%），见图4。
（1）证据网络
10项研究报道了病毒载量，共涉及4种中药复方制剂，总样本量1462例，其中艾灵颗粒＋HAART的研究数量和样本量最多。各干预措施间无闭合环产生，故无需进行不一致性检验。见图7。
（2）传统Meta分析
合并数据后结果显示各研究间异质性较大（P＝0.000，I2＝95%），经敏感性分析及可信区间的重合部分发现，2项[18,22]研究是引起异质性的重要因素，剔除后异质性明显下降（P＝0.817，I2＝0），总体合并结果未发生改变。考虑异质性与疾病阶段、随机分配方法、样本量等因素有关。采用随机效应模型亚组分析显示，在降低病毒载量方面，艾可清胶囊（颗粒）、康爱保生丸（胶囊）分别联合HARRT疗效优于单纯HAART，其余联合疗法与单纯HAART疗效对比差异无统计学意义。见表8。
（3）网状Meta分析与SUCRA排序
对6种干预措施进行两两比较，结果显示，在降低病毒载量方面，艾可清胶囊（颗粒）、艾复康/艾可清胶囊（颗粒）、艾复康胶囊、康爱保生丸（胶囊）、艾灵颗粒分别联合HAART与单纯HAART疗效对比差异无统计学意义，其余中药复方制剂之间两两对比疗效相当。见表9。
6种干预措施在降低病毒载量水平的SUCRA排序：艾复康/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（89.1%）＞艾可清胶囊＋HAART（76.4%）＞康爱保生丸（胶囊）＋HAART（41.0%）＞艾灵颗粒＋HAART（37.1%）＞艾复康胶囊＋HAART（36.6%）＞HAART（19.8%），见图4。
2项[17,23]研究是导致异质性的主要原因，考虑样本量、疾病阶段、随机分配方法等异质性因素会对结果造成偏倚，故剔除这2项研究再次分析数据结果。剔除研究后，还包含艾复康/艾可清胶囊（颗粒）、艾复康胶囊、康爱保生丸（胶囊）、艾灵颗粒分别联合HAART 4种干预措施。基于干预措施亚组分析显示，各合并效应量异质性小（P＞0.05，I2＜50%），艾复康/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART、康爱保生丸（胶囊）＋HAART优于单纯HAART（P＜0.05），其余联合疗法与单纯疗法相比无统计学意义。
网状Meta分析显示，艾复康胶囊/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART、艾复康胶囊＋HAART、康爱保生丸（胶囊）＋HAART疗效优于单纯HAART治疗（P＜0.05），其他两两比较无统计学意义（P＞0.05）。5种干预措施的SUCRA概率排序为，艾复康胶囊/艾可清胶囊（颗粒）＋HAART（78.6%）＞康爱保生丸（胶囊）＋HAART（65.7%）＞艾复康胶囊＋HAART（52.7%）＞艾灵颗粒＋HAART（47.7%）＞HAART（5.3%）。SUCRA概率排序除了剔除艾可清胶囊（颗粒）＋HAART这一干预措施之外，其余干预措施排序与原SUCRA概率排序方向基本一致。
28篇纳入文献中，15项研究报道了不良反应，因研究之间统计不良反应的方法不同，故该部分只进行描述性分析。除清毒胶囊＋HAART外，其余中药复方制剂均有报道相关不良反应。3项[19,36,41]研究包含艾可清胶囊（颗粒）＋HAART、复方扶芳藤合剂＋HAART、艾灵颗粒＋HARRT，在治疗过程中治疗组和对照组均未见不良反应。12项研究报道了具体的不良反应，主要包括皮疹、疲乏、眩晕头痛、恶心呕吐、精神异常、肝肾毒性等表现，见表10。
研究数量≥9篇的结局指标绘制比较-矫正漏斗图，进行偏倚分析。结果显示，CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数、CD4/CD8值、病毒载量4个结局指标纳入研究相对应的效应值基本对称围绕于零位线，提示偏倚风险的可能性小，见图8。
依据GRADE在网状Meta分析中的分级流程评价本研究结局指标的证据质量[43-44]，评价的内容主要包含偏倚风险、不直接性、不一致性、不精确性和发表偏倚5个降级因素，最终证据质量判为高、中、低和极低级4个等级。GRADE分级结果显示，纳入干预措施之间比较的证据质量均为低或者极低等级。因大部分文献未提及盲法和分配隐藏可导致偏倚风险增高，纳入研究结果的异质性和样本量分别影响一致性和精确性，从而导致总体证据质量评价偏低。
人体感染HIV后，主要病理表现为病毒血症和免疫功能缺陷。目前HAART是国际上首选的治疗方案，其可以快速控制病毒血症并降低病死率，从而延长患者的生存时间[45]。近年来，世界卫生组织在“95-95-95”的基础上，提出了第4个“95%”，即95%的病毒抑制者同时拥有良好的生活质量[46]，所以单纯应用HAAART已经不能满足艾滋病患者长期的生存需求。艾滋病属于中医“疫病”“虚劳”范畴，感染疫毒为主要致病因素，内因是正气不足，五脏气血阴阳亏虚，主要以解毒扶正固本为治疗原则。本次纳入研究的中药复方制剂具有解毒清热、补益气血、调和阴阳的作用，切合疾病基本病机。
大量研究表明中药复方制剂在提高机体免疫功能、抗病毒、改善患者临床症状、降低HAART不良反应等方面具有一定优势[47]，因此，中药复方制剂联合抗病毒治疗方案在艾滋病长期治疗中有良好的应用前景。本研究通过网状Meta分析的系统评估方法，统计分析病毒抑制（病毒载量）、免疫功能重建（CD4+T、CD8+T、CD4/CD8比值）、不良反应等临床指标，梳理不同中药复方制剂联合HAART治疗艾滋病的疗效和安全性，为临床用药提供依据。
本研究共纳入28项研究，包含艾可清胶囊（颗粒）、艾复康胶囊、参灵扶正胶囊、康爱保生丸（胶囊）、抗艾扶正胶囊、复方扶芳藤合剂、芪灵汤、清毒胶囊、艾灵颗粒9种中药复方制剂，以单纯HAART为中心进行直接或间接疗效比较。传统Meta分析结果显示，在提高CD4+T细胞计数方面，抗艾扶正胶囊、艾康胶囊、艾灵颗粒、芪灵汤分别联合HAART疗效优于单纯HAART；在改善CD8+T细胞水平方面，清毒胶囊联合HAART疗效优于单纯HAART；在提升CD4/CD8值方面，艾复康胶囊、康爱保生丸（胶囊）分别联合HAART疗效优于单纯HAART；在降低病毒载量方面，艾复康/艾可清胶囊、康爱保生丸（胶囊）分别联合HAART疗效优于单纯HAART。
网状Meta分析结果显示，在提升CD4+T细胞计数方面，排名第1的是抗艾扶正胶囊，其次是艾复康胶囊和艾灵颗粒。在改善CD8+T细胞水平方面，排名第1的为清毒胶囊，其次是艾可清胶囊（颗粒）和芪灵汤。在提升CD4/CD8值方面，排名第1的是艾复康胶囊，其次是康爱保生丸（胶囊）和艾灵颗粒。在控制病毒载量方面，采纳合并效应量异质性小的排序结果，排名第1的是艾复康胶囊/艾可清胶囊（颗粒），其次是康生爱保丸（胶囊）和艾复康胶囊。在不良反应方面，因各研究之间统计不良反应的方法有差异，所以不能进行定量分析，采用定性分析。
总体上中西医结合疗法发生不良反应的情况较少，安全性较高。传统Meta分析与网状Meta分析结果趋势基本一致，但也存在矛盾的结果，如在改善CD8+T细胞水平方面，传统Meta分析结果显示清毒胶囊（颗粒）联合HAART疗法优于单纯HAART，而网状Meta分析显示二者差异无统计学意义。造成结果差异的原因可能与研究数量较少、样本小有关[48]。9种中成药在不同结局指标之间药物疗效排序差异较大，如清毒胶囊在改善CD8+T细胞水平方面排名第1，但在提升CD4+T细胞计数方面排名第5，故单纯根据排名顺序难以选出最优方案，临床上需结合更多高质量、严谨的研究和患者实际情况选择合适的药物。
CD4+T淋巴细胞计数是评价艾滋病患者治疗后免疫重建效果的关键指标[49]，在该项结局指标中抗艾扶正胶囊和艾复康胶囊分别排名1、2名，通过对比发现二者的方药组成中都含有虎杖。白藜芦醇是虎杖的主要成分之一，研究表明，白藜芦醇能通过影响静息CD4+T细胞的逆转录阶抑制HIV在宿舍细胞的复制过程，其还可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和延长细胞的生存时间[50]。并且已有多项研究报道，虎杖可以直接抑制HIV-1[51]，可能是通过影响HIV-1整合酶的活性发挥作用[52]。
此外，结果显示艾复康胶囊在提升CD4+T细胞计数、CD4/CD8值和降低病毒载量方面排名靠前，优势较为突出，该药物主要功效为清热解毒、活血止痛，由虎杖、秦皮、黄芩、金银花、雷公藤、两面针、当归、甘草等药物组成。现代药理学也证实黄芩、金银花、雷公藤、秦皮等药物具有抗菌杀毒的作用[26]。艾灵颗粒在提升CD4+T细胞计数、CD4/CD8值方面均排名前3，说明艾灵颗粒侧重于促进免疫重建。
艾灵颗粒是1987年中国专家组在坦尼桑开展中医药防治艾滋病工作时研发的治疗药物之一，主要功效为益气活血，主要针对气虚血瘀证的艾滋病患者。研究表明该药物能通过促进CD4+T分泌γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、抑制CD8+T细胞分泌白细胞介素-4（interleukin，IL-4），协助Th1和Th2细胞因子恢复平衡，从而调整机体细胞因子微环境的构成[53]。因本研究纳入的研究数量有限，部分结局指标没有包含所有涉及的中药复方制剂，并且有些干预措施纳入的文献只有1篇，可能会影响结果排序的准确性，仍需更多高质量的文献进一步验证本研究结果。
本研究首次采用频率法对比分析不同中药复方制剂联合HAART治疗艾滋病的疗效与安全性，为艾滋病临床用药提供了证据支持，但存在以下局限性：①纳入文献总体质量偏低，13篇文献未描述具体的随机方法，大部分文献没有提及分配隐藏和盲法，可能会造成结果偏倚。②各研究之间存在一定的异质性，随机分配方法、样本量、疗程、指标检测方法、疾病阶段等因素都有可能影响结果的准确度。③部分研究纳入标准没有提及中医证型，未能按照“辨证论治”来选用中药复方制剂。④因纳入文献统计临床有效率的标准不一，报道生活质量评分和卡洛夫斯基积分的研究数量较少，所以未能纳入关键指标。⑤部分药物在某些结局指标中只有单篇文献数据支持或没有相应的数据支持，并且GRADE证据质量偏低，影响结果的可信度。
综上所述，在抗病毒的基础上联合中药复方制剂治疗更能提高临床综合疗效，其中艾复康胶囊和艾灵颗粒总体疗效较突出，但本研究存在一定的局限性，故需谨慎看待分析结果。建议未来开展更多大样本、多中心、双盲、质量高的RCTs，为艾滋病的临床诊治提供更准确的循证依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：邓玉霞，谭 瑶，谢小丽，钱珍珍，张予晋，王军文．口服中药复方制剂联合抗病毒药治疗艾滋病的网状Meta分析 [J]. 中草药, 2022, 53(20): 6558-6572 .
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