广州医科大学附属肿瘤医院崔书中教授
大师笔记
7 Sep. 2018
腹膜转移癌的早期诊断是临床难点之一
CRS/HIPEC——腹膜癌的主要治疗方式
解析ASCO年会上被热议的腹膜癌研究
腹膜转移癌的早期诊断是临床难点之一
腹膜转移癌是临床上的热点难点问题，严重影响着患者预后，因此目前也是最引人关心的问题。一旦出现腹膜转移，患者预后很差，而腹膜转移发生率很高，所以如何早期发现、早期干预尤为重要。
腹膜癌的发生主要来源于三个方面：① 肿瘤侵犯突破浆膜，例如结直肠肿瘤在T4期侵犯浆膜，癌细胞脱落到腹腔，最后形成腹膜转移，这是主要方面；② 术中清扫淋巴结，因为淋巴结破裂也会导致转移；③ 若血管或淋巴管里有微小癌栓，清扫时出血或淋巴管破裂也会引起种植转移，对于这类高危患者，早期干预是最主要也是最好的办法。
CRS＋HIPEC——腹膜癌的主要治疗方式
目前国际上腹膜癌最重要的治疗方式为细胞减灭术（CRS）＋腹腔热灌注化疗（HIPEC）。
基于先前的多项临床研究证据，考虑到静脉化疗对腹膜癌疗效甚微，而HIPEC对小体积、外科残留病灶可以起到杀伤作用，2014年在荷兰阿姆斯特丹召开的第九届国际腹膜表面恶性肿瘤大会上正式提出《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》，将CRS/HIPEC列为阑尾黏液癌、结直肠癌腹膜转移癌、恶性间皮瘤的标准治疗，以及卵巢癌和胃癌腹膜转移癌的推荐治疗。
2015年发表于《CA：临床医生癌症杂志》（CA Cancer J Clin）的一篇文章对CRS/HIPEC治疗腹膜癌研究进行了综述，结果显示：① 阑尾黏液瘤，传统减瘤治疗的中位生存期为117.6个月，联合HIPEC治疗可达到196个月；② 结直肠癌腹膜转移癌，传统治疗为减瘤或全身化疗，中位生存期为23.9个月，联合HIPEC治疗可以达到62.7个月；③ 腹膜间皮瘤，传统治疗方式只有化疗，中位生存为12个月，联合HIPEC治疗可达到92个月；④ 卵巢癌，传统减瘤＋化疗的生存期为49.7个月，联合HIPEC治疗可以达到65.6个月。
腹膜假性黏液瘤是一类低度恶性但非常难治的疾病，2012年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的一项研究显示，与仅接受CRS治疗的242例对照组患者相比，接受CRS/HIPEC治疗的2054例患者生存获益显著，中位总生存（OS）期为196个月，中位无疾病生存（DFS）期为98个月，5年和10年OS率分别为40%对70%、27%对68%；多因素分析发现，HIPEC是影响腹膜假性黏液瘤中位DFS的独立预后因素。
2017年，中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专业委员会制定了《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》，对腹腔HIPEC治疗给出了明确的定义和标准；国家卫生计生委《中国结直肠癌诊疗规范（2017版）》也将CRC/HIPEC联合全身治疗作为目前结直肠癌腹膜转移癌的标准治疗；《腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2016版）》更是明确指出，对于经CRS可以达到CC-0（手术野无肉眼可见瘤结节）、CC-1（术后残余癌瘤直径＜2.5 mm）的部分腹膜癌患者，CRS/HIPEC有可能达到临床治愈；对于经CRS可以达到CC-2（残余瘤直径介于2.5 mm~2.5 cm之间）的患者，经过HIPEC清除游离癌细胞（FCC）和微小癌结节，可以提高生存质量、延长生存时间。
举例来说，假如腹膜癌部位局限于盆腔或膈肌的一点，通过CRS减瘤手术将原发灶和转移灶切除后再行HIPEC治疗，效果显著。但是还要考虑腹膜种植的程度，腹膜癌指数（PCI）＜6时效果最好，甚至PCI＜20都可以考虑行CRS/HIPEC治疗，而当PCI＞20时，减瘤手术引起并发症的可能性非常大，故不建议。
2018年1月在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的一项由欧洲2个国家、8个中心联合开展的卵巢癌研究，传统化疗组为123例，HIPEC联合治疗组为122例，结果发现联合治疗组中位OS期延长了11.8个月，3年OS率提高14%，效果非常显著。该研究采用单次的HIPEC治疗，而国内正在进行的一项卵巢癌多中心研究则使用2次HIPEC治疗，期待能够取得更好的疗效。
解析ASCO年会上被热议的腹膜癌研究
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的一项法国研究中，腹膜癌患者在行R0/R1和R2≤1 mm减瘤手术后接受或不接受HIPEC治疗，其中HIPEC组133例，非HIPEC组132例，结果发现两组患者的1年和5年OS率无差异，1年无复发生存（RFS）率有差异而5年RFS率无差异——这一结果与之前的研究差别很大，因此该研究也成为今年ASCO年会上的一个讨论热点。但仔细解读这项研究后发现，其主要存在以下几方面的争议：
第一，方案设计缺陷。PCI是目前国际公认的评估腹膜癌转移程度的指标，一般在治疗前按PCI分为＜11组、11~15组、16~24组，但由于PCI在0~6与7~12之间的差别很大，而PCI越小则患者症状越轻，化疗效果也越好，所以对于PCI＜11的患者进一步分层意义重大，而该研究并未对PCI＜11的患者进一步分层。此外，虽然5年OS率无差别，但若观察时间更长（7年、9年、10年……），可能会出现不同的结果。
第二，分组不均衡。在PCI为11~15的患者中，HIPEC组患者比例较非HIPEC组少近9%，两组中位生存时间为41.6个月对32.7个月，而在PCI为16~24的患者中，HIPEC组患者比例为30.1%，非HIPEC组却只有20.5%，即HIPEC组病情偏重、分期偏晚的患者较多，这样的分组并不能充分客观地反映HIPEC治疗的疗效，若分组能更均衡，或许结果会有所不同。
第三，HIPEC技术不标准，没有可比性。该研究采用的HIPEC给药方案为奥沙利铂460 m2/mg、治疗时间30 min，采用了开放或关闭热灌注治疗方式，但未说明具体的灌注温度和灌注容量。实际上，HIPEC治疗对温度是有要求的，治疗时间30 min未必能达到需求温度，所以其治疗效果是有限的，从某种意义上说可能仅相当于腹腔化疗。我国目前使用的HIPEC治疗标准是43℃、60~90 min，针对结肠癌腹膜转移癌建议治疗3次、3~5 L灌注液且多药联合；美国腹膜表面恶性肿瘤学会（ASPSM）曾制定了HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的标准，定义了7个方面的技术要素，包括方法、流入温度（42℃~43℃）、灌注液体积（3~5 L）、使用药物、剂量、药物输送时间、总灌注时间（60~90 min）。
第四，未评价术后腹膜复发率。由于HIPEC技术主要防止腹膜复发，但该研究并未对两组患者术后腹膜复发率进行比较，且有16例对照组患者因治疗后出现腹膜复发接受HIPEC治疗，因此这种组间交叉现象可能是导致该研究阴性结果的原因。
第五，质控无统一标准。该研究共纳入来自17个中心的265例患者，入组时间长达7年。文章中没有提及HIPEC的具体操作流程，难以达到很好的质控。
总体而言，这项研究设计存在诸多缺陷，HIPEC方法不符合国际标准，结果与以往报道差别很大，因此其结论与既往研究没有可比性。
本文根据崔书中教授在6月29日~7月1日召开的“2018 POST-ASCO会议信息交流会暨泛珠三角肿瘤进展研讨会（CSWOG）国家级继续教育学习班”上的报告“结直肠癌腹腔热灌注化疗临床应用进展”整理，感谢崔书中教授的审阅指导~
编辑 | 水书君 豆豆（中国医学论坛报）
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