黏附在肝脏微血管内皮的巨噬细胞（图源：cell.com）
撰文 | 计永胜
责编 | 陈晓雪
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众所周知，白细胞（包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞）是人体中一群肩负特殊使命的免疫细胞，它们就像“国防军”一样尽职尽责地清除入侵人体的病原，保障我们的身体健康。
2018年12月，瑞士日内瓦大学病理学和免疫学系教授克里斯托弗·舍尔曼（Christoph Scheiermann）团队在《免疫》杂志撰文系统分析了白细胞迁移的昼夜节律性，并初步阐明了其中的分子机制 [1]。
简单讲，白细胞就像在血管这条 “高速公路”上飞奔的 “汽车”，而血管内皮上的黏附因子（ICAM-1和VCAM-1等）就类似“减速带”或者“路障”。白天时，血管内皮的黏附因子少，白细胞跑得快，数量多；而在晚上，血管内皮黏附因子多，白细胞跑得慢，甚至停止，穿过内皮细胞间隙，迁徙到各个组织器官（肝脏、脾脏、肺和骨髓等），血液中的白细胞数目就少（图1）。
既然负责保卫工作的白细胞也有休息的时候，那么病原会不会趁虚而入，进而影响到疾病的发展？
图1. 白细胞及血管内皮微环境黏附因子的周期性表达。（图源：参考文献1）
5月17日，《免疫学趋势》（Trends in Immunology）杂志的一篇综述总结了白细胞周期性运动的分子机理与疾病的关系 [2]。该综述由舍尔曼和同事完成。
他们发现：
◇ 心梗常发生在清晨，并且病情更加严重。动物实验显示，在夜间中性粒细胞和单核细胞会在心梗部位聚集，降低机体对心脏损伤部位的保护作用。
◇ 动脉粥样硬化也有相似的规律，中性粒细胞和单核细胞在夜间沉积在硬化斑块上，发病时间多在早上（图2）。
图2. 白细胞在动脉硬化斑块沉积的昼夜规律。（图源：参考文献3）
◇ 病原感染引起的免疫反应同样具有昼夜节律，并影响感染结局。相比于夜间感染，如果小鼠早上感染利士曼原虫或鞭虫的话就能更好的清除虫体。而在李斯特杆菌引发的小鼠腹膜炎模型中，单核细胞向腹腔、脾脏和肝脏的迁移则主要发生在下午。
◇ 一些过敏性症状在午夜至清晨这段时间会加重，比如过敏性鼻炎和支气管哮喘等（图3），这主要归结于免疫细胞（主要是嗜酸性粒细胞）在夜间向呼吸系统转移。
图3. 过敏性鼻炎症状的昼夜节律。（图源：参考文献4）
除白细胞的迁徙行为外，该综述还讨论了白细胞功能的昼夜节律现象。
例如，体外研究表明人外周血CD4 T细胞产生伽马干扰素（IFN-g）的峰值出现在上午，小鼠T细胞的增殖高峰出现在晚上；从免疫时间点的选择上讲，小鼠晚上接种鸡硝基苯丙种球蛋白（nitrophenyl-gamma globulin）产生的特异性抗体的量要高于其他接种时间点（图4），而一项人群流感疫苗接种试验表明，上午接种疫苗产生的抗体滴度要高于下午接种。
图4. 小鼠晚上（ZT17）接种鸡硝基苯丙种球蛋白产生的抗体量要高于白天（ZT5）接种。（图源：参考文献5）
总的来说，该综述从白细胞和组织特异性分子角度对白细胞运动和功能昼夜调控规律进行了总结归纳，提示在进行疾病治疗时要更加精确的考虑时间因素。
文章通讯作者克里斯托弗·舍尔曼表示，研究免疫的昼夜节律可以帮助我们更好地理解人体的生理互作和免疫反应产生的过程。“ 现在最大的挑战是如何将我们掌握的越来越多的免疫昼夜规律应用到临床病人的治疗中。” 舍尔曼说。
主要参考文献：
[1] Wenyan He, Stephan Holtkamp, Sophia M Hergenhan.et al. Circadian Expression of Migratory Factors EstablishesLineage-Specific Signatures that Guide the Homing of Leukocyte Subsets to Tissues. Immunity (2018) 49, 1175–1190
[2] Robert Pick, Wenyan He, Chien-Sin Chen. et al. Time-of-Day-Dependent Trafficking and Function of Leukocyte Subsets. Trends in Immunology. (2019) https://doi.org/10.1016/j.it.2019.03.010
[3] Carla Winter, Carlos Silvestre-Roig, Almudena Ortega-Gomez. et al., Chrono-pharmacological Targeting of the CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis, Cell Metabolism (2018)28, 1–28. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.05.002
[4] Michael H. Smolensky, Bjoern Lemmer, Alain E.Reinberg. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Advanced Drug Delivery Reviews (2007) 59, 852–882
[5] Kazuhiro Suzuki, Yuki Hayano, Akiko Nakai, et al., Adrenergic control of the adaptive immune response by diurnal lymphocyte recirculation through lymph nodes. J. Exp. Med. 2016 Vol. 213 No. 12 2567–2574 http://doi.org/10.1084/jem.20160723
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