大多数重症病人无法自行摄食，需额外提供人工营养。如何优化重症病人的营养治疗以改善病人预后一直是重症病人救治的热点和难点。美国肠外与肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN）于2022年2月10日正式发布最新版的成人重症病人营养治疗指南（Guidelines for the provision of nutrition support therapy in the adult critically ill patient）。该指南基于最新的循证医学证据为成人重症病人营养治疗中常见的5个主要问题提供推荐意见，主要包括能量推荐摄入量、蛋白质推荐摄入量、营养治疗方式选择、补充肠外营养时机以及肠外营养中脂肪乳成分选择。
复旦大学附属中山医院临床营养团队在积极投身疫情防控工作的同时抽空对本指南进行仔细研读，并整理翻译成文，供国内同行参考。
问题：能量摄入高低会影响成人重症病人的临床结局吗?建议：增高或降低重症病人的能量供给对临床结局没有显著影响。建议在入住ICU的前7～10天给予12～25 kcal/kg/d（平均能量摄入范围）。（证据等级：中；推荐力度：弱）依据：推荐的能量摄入范围较广泛，这是由于多数临床试验未按照每公斤体重能量或蛋白质供给量记录，且干预组与对照组供能量差异有限。为了解决上述不足，专家组进行了全面的安全性分析。随机化能量暴露，并排除二次竞争性干预，如从肠内营养（EN）转变为肠外营养（PN）。虽然这是关于能量获取来源的问题，但作为敏感性分析，蛋白质供应剂量也被认为是一种潜在的竞争性干预。因此以下森林图中既包含综合结果，也包含了各分配组间等氮摄入的分层结果。研究共纳入了13项临床试验，总计8690位病人。大多数试验囊括了所有入住ICU的病人，但有些实验排除了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或需要机械通气的病人。持续营养治疗时间从6天到28天不等。以每公斤体重能量供给的临床试验中，高能量摄入的范围是17～30 kcal/kg/d；以平均或中位数能量供给的临床试验中，高能量摄入的范围是1252～2085 kcal/d。低能量摄入组同样具有异质性。此外，森林图无法确定数据的拐点或界值。由于以上这些问题，证据质量被评为中等。本指南专家组对临床结局的主要观察终点是院内死亡率，但对于危害和益处仍缺乏确定性，因此推荐强度被评为弱。一些研究支持较高能量供给有益，另一些认为较高能量供给对临床结局有害，而多数研究认为高、低能量摄入组间没有差异。综上所述，目前的证据表明，较高能量暴露（此处报告的最高值为30 kcal/kg/d）和较低能量暴露（此处报告的最低值为300 kcal/d）对重症病人的临床影响相似（或缺乏影响）。
具体结果如下：能量摄入较高和较低的病人发生菌血症的风险没有差异（RD = 0.01；95% CI：-0.02～0.03；P = 0.58）（图1）。等氮试验和非等氮试验均未显示较高和较低能量摄入之间菌血症风险存在差异。较高能量摄入组与较低能量摄入组的肺炎风险没有差异（RD = 0.01；95% CI：-0.01～0.02；P = 0.48）；对于等氮与非等氮摄入，肺炎风险也没有差异（图2）。图2. 成人重症病人能量摄入高低对肺炎的影响任何感染风险在高能量摄入组和低能量摄入组中均没有差异（RD = 0.01；95% CI：-0.04～0.05；P = 0.74），包括等氮或非等氮摄入分开的组（图3）。
高能量组与低能量组的平均 ICU住院时间（LOS）没有差异（RD = 0.19；95% CI：-1.62～2.00 d；P = 0.84），等氮摄入亦无差异（图4）。图4. 成人重症病人能量摄入高低对重症监护病房住院时间的影响无论是否等氮摄入，能量摄入较高组和较低组的总LOS无差异（RD = -0.88；95% CI：-4.89～3.14 d；P = 0.67）（图5）。图5. 成人重症病人能量摄入高低对总住院时间的影响高能量摄入组与较低能量摄入组的平均呼吸机使用天数没有差异（RD = 2.05；95% CI：-1.33～5.43 d；P = 0.23）（图 6）。只有一项等氮试验和两项非等氮试验，亚组分析没有统计学差异。图6. 成人重症病人能量摄入高低对机械通气时间的影响无论是否等氮摄入，ICU 死亡率在高能量或低能量治疗组之间没有差异（RD = 0.00；95% CI：-0.03～0.03；P = 0.98）（图7）。图7. 成人重症病人能量摄入高低对重症监护病房死亡率的影响
无论是否等氮摄入，住院死亡率在高能量或低能量治疗组之间没有差异（RD = 0.02；95% CI：-0.02～0.05；P = 0.31）（图8）。图8. 成人重症病人能量摄入高低对院内死亡率的影响28天死亡率在高能量或低能量治疗组之间也没有差异（RD = -0.00；95% CI：-0.02～0.02；P = 0.51）（图9）。图9. 成人重症病人能量摄入高低对28天死亡率的影响90天死亡率在高能量或低能量治疗组之间也没有差异（RD = 0.01；95% CI：-0.01～0.04；P = 0.27）（图10）。图10. 成人重症病人能量摄入高低对90天死亡率的影响这与原先版本指南的推荐不同。2016年的指南根据营养评估推荐了不同的早期EN策略：对营养风险低的重症病人无需进行专门的营养治疗，对营养风险高的重症病人在48～72小时内补充 >80% 的估计能量需要量，对于ARDS病人积极予以营养治疗或全剂量EN。基于该理论，不同营养风险的病人对营养需求会有所不同。然而迄今为止，随机对照试验的数据不支持也不反驳这一观点。尽管已进行了广泛的研究，但能量供给量以及对高、低能量摄入定义的不一致阻碍了临床推论。因此，迫切需要进行严格的临床试验，以明确高能量摄入（25～30 kcal/kg/d）与低能量摄入（<12～15 kcal/kg/d）对临床结局的影响。同时需仔细设计研究，尽量减少伤害，为相关营养治疗效果提供宝贵信息。问题：蛋白质摄入高低会影响成人重症病人的临床结局吗?建议：在相对有限的数据中，临床结局没有差异。由于缺乏高质量临床试验证据，目前依然推荐2016年指南中的建议，为成人重症病人提供1.2-2.0 g/kg/d的蛋白质。（证据等级：低；推荐力度：弱）依据：为了研究上述问题，纳入的临床试验需符合以下三点：（1）报告的蛋白质摄入量以g/kg/d为单位，而不仅是目标百分比，（2）组间蛋白质摄入差异至少为0.2 g/kg/d，（3）各组间的能量摄入量大致相等，在等效能量摄入的情况下区分蛋白质供应量对临床结局的影响。共有4项研究符合上述标准，总计697位病人。报告的高蛋白质摄入组剂量为1.1～1.75 g/kg/d。大多数结果表明高蛋白质组对LOS无影响，但一项研究认为等热量供应情况下提高蛋白质供应量会导致总LOS增加，非等热量供应时该影响减弱。具体结果如下：成人重症病人在等热量供应情况下，蛋白质供给量的高低对其ICU死亡率没有影响（RD = -0.01；95% CI：-0.06～0.04；P = 0.81）（图11）。住院死亡率也没有差异（RD = -0.02；95% CI：-0.07～0.04）（图12）。图11. 成人重症病人蛋白质摄入高低对重症监护病房死亡率的影响图12. 成人重症病人蛋白质摄入高低对院内死亡率的影响2016年ASPEN-SCCM指南建议大多数重症病人蛋白质摄入量为1.2-2 g/kg/d，而烧伤、肥胖或外伤病人的蛋白质供给量应更高，但检索相关临床试验有限。值得期待的是，目前正在进行的几项关于重症病人蛋白质供给量的临床试验，有望得出重症病人最佳蛋白质输送的结论。问题：拟实施EN的成人重症病人，第一周以PN为主要方式给予同等能量是否会影响临床结局?建议：在治疗危重症的第一周内完全实施PN或EN对临床结局的影响没有差异。目前没有证据表明PN优于EN，也没有发现这两种方式的风险差异，因此PN或EN都可以接受。（证据等级：高；推荐力度：强）依据：为了研究上述问题，纳入的临床试验需要在入住ICU前3天内随机将EN耐受的病人分配到EN或PN组。两项大型临床试验共计4798位重症病人符合纳入条件，干预时间为5～7天。试验中，不同方式的营养治疗所提供的能量和蛋白质含量类似。结果显示，危重症早期选择EN和PN似乎没有任何危害或益处。鉴于这些证据，提供EN或PN的成本和便利性可能才是危重症早期喂养途径的决定因素。此建议与之前指南不同。2016年ASPEN-SCCM指南建议，对无法耐受EN的低营养风险病人7天内不推荐使用PN，而对存在高营养风险或营养不良病人需使用PN。目前的指导方针是基于更全面、更高质量的大型多中心研究，更符合当前的营养治疗策略。通过改善导管护理、血糖控制和避免过度喂养，可降低早期PN给药常见的菌血症和高血糖相关风险。鉴于纳入的研究中EN不耐受的病例数有限，因此结果可能无法推广到EN耐受性减低的群体，例如接受复杂手术后的人群。 问题：第一周提供补充性肠外营养（SPN）以满足目标能量与不提供SPN是否会影响接受早期EN的成人重症病人的临床结局?建议：临床结局无差异。ICU住院早期提供SPN并没有表现出显著益处，因此不推荐在ICU住院的前7天启动SPN。（证据等级：高；推荐力度：强）依据：为了研究上述问题，纳入的临床试验需要关注实施SPN与未实施SPN或标准治疗的差异。6项随机对照试验，共6731位重症病人符合纳入标准。所有试验在设盲时都进行了随机化隐藏。两项试验的主要观察终点为蛋白质或能量输送，一项试验侧重于生活质量。由于ICU/总LOS和呼吸机使用天数的呈现方式不同，无法确定这些结果的效应大小，并且报告的结果也各不相同。大多数试验结果表明早期启动SPN对机械通气时间以及ICU/总LOS无影响。然而，一个大型的EPaNIC研究报告了早期SPN使ICU的LOS增加和需要2天以上机械通气的患者百分比增加。综合分析，启用SPN后并没有显着改善ICU住院期间的临床结局。
具体结果如下：菌血症的风险没有显着差异（RD = 0.01；95% CI：- 0.00～0.02；P = 0.18），标准治疗组的菌血症风险为6%（图13）。图13. 成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养菌血症发病率差异早期启用SPN后肺炎发病率没有差异（RD = 0.01；95% CI：-0.01～0.04；P = 0.36），对照组的肺炎风险为17%（图14）。早期启用SPN后任何类型的感染均无差异（RD = 0.02；95% CI：-0.01～0.05；P = 0.25），对照组的感染率为20%（图15）。图14. 成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养肺炎发病率差异图15. 成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养发生感染差异早期启用SPN的ICU死亡率没有差异（RD = -0.01；95% CI：-0.03～0.01；P = 0.42），对照组的ICU死亡率为8%（图16）。早期启用SPN的医院死亡率没有差异（RD = -0.00；95% CI：-0.03～0.02；P = 0.69），对照组的医院死亡率为14%（图17）。图16. 成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养重症监护病房死亡率差异图17. 成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养住院死亡率差异
早期启用SPN后90天死亡率没有差异（RD = 0.00；95% CI：-0.02～0.02；P = 0.96)，对照组的90天死亡率为12%（图18）。图18.成人重症病人补充肠外营养与不补充肠外营养90天死亡率差异
之前的指南推荐不能耐受 >60% 目标蛋白和能量需求的病人在7-10天后使用SPN。2016年的指南建议等待7-10天再添加SPN。然而，在合并的数据中并未发现感染并发症或死亡率的差异。基于在ICU住院早期提供SPN并没有显著益处，因此建议在ICU住院的前7天无需启用SPN。 问题1：与100%纯大豆油（SO）脂肪乳剂（ILE）相比，提供混合ILE（含中链甘油三酯、橄榄油、鱼油（FO）、油混合物）是否会影响接受PN的成人重症病人的临床结局?建议：由于数据统计有限及临床差异，建议向适合实施PN的重症病人提供混合ILE或100% SO-ILE，包括在ICU住院的第一周内。（证据等级：低；推荐力度：弱）依据：为了研究上述问题，纳入的随机对照试验需满足（1）将PN配方含混合ILE与100% SO-ILE做比较，（2）报告临床结局。7项试验符合纳入标准，共计624位病人。所有的配方都与100% SO-ILE进行了比较；然而干预组间差异很大。两项试验中，干预措施为30% SO / 30% 中链甘油三酯（MCT）/ 25% 橄榄油（OO）/ 15% FO-ILE；两项研究为10% FO / 50% MCT / 40% SO-ILE; 另两项研究为50 g SO / 10 g FO-ILE，还有一项研究是80% OO / 20% SO-ILE。干预时间从12小时到28天不等。报告的任何临床结局均无差异，试验之间的证据质量普遍较低，且大多数试验对能量或干预措施的报告不明确。由于观察的主要终点可能存在严重的偏倚风险而缺乏效力，该问题的证据质量等级较低。因缺乏确定利弊的证据，该问题的推荐强度较弱。需进一步设计随机对照试验以研究混合ILE或100% SO-ILE对重症病人潜在的抗炎和免疫调节作用。问题2：与不含FO的ILE相比，提供含FO的ILE是否会影响接受PN的成人重症病人的临床结局?
建议：由于纳入的研究只有一篇结论有统计学差异，且没有涵盖关键的临床结局，因此建议向适合PN治疗的重症病人提供含或不含FO的ILE，包括在ICU住院的第一周内。（证据等级：低；推荐力度：弱）依据：为了研究上述问题，纳入的随机对照试验需满足（1）将PN配方中含有FO与不含FO的ILE做比较，（2）报告相关临床结局。10项试验符合纳入标准，共计919位病人。试验的证据质量普遍较低，且多数试验主要关注生化或炎症结果，对能量和/或干预措施的报告不清楚。所有的研究都分析了含FO与不含FO的ILE治疗结果，然而各治疗组之间干预差异很大，干预时间通常较短。尽管添加FO的ILE配方可以降低重症病人ICU住院期间的肺炎发生率，但对其他主要观察指标（如机械通气时间和总LOS数据）无影响。
具体结果如下：接受FO与不含FO的ILE重症病人导管相关感染发生率没有统计学差异（RD = -0.01；95% CI：-0.04～0.02 d；P = 0.48），对照组导管相关感染风险为 3.7%（图19）。图19.补充与不补充含鱼油的脂肪乳剂的成人重症病人导管相关感染发生率差异FO-ILE治疗组的肺炎风险为5%，而非FO-ILE组为9%（RD = - 0.03；95% CI：-0.07～0.00 天；P = 0.03）（图20）。这一结果表明FO干预可能有益，但研究数量较少，且与肺炎相关的其他重要临床结局（如机械通气时间和总LOS数据）无差异。因此，得出使用FO的定论为时过早。未来的研究将揭示这种FO-ILE有益效果是否能得以维持，并将重新审视这个问题。图20. 补充含鱼油的脂肪乳剂与不补充的成人重症病人肺炎发病率差异
无论ILE中是否含FO成分，重症病人的机械通气时间没有差异（RD = 0.29；95% CI：-0.30～0.87 d；P = 0.34），对照组机械通气的平均持续时间为9.9天（图21）。图21. 补充含鱼油的脂肪乳剂与不补充的成人重症病人机械通气时间差异无论ILE中是否含FO成分，重症病人ICU的LOS没有差异（RD = -1.09；95% CI：- 3.13～0.95 d；P = 0.3），对照组平均ICU LOS为16.6天（图22）。图22. 补充含鱼油的脂肪乳剂与不补充的成人重症病人重症监护住院时间差异无论ILE中是否含FO成分，重症病人住院期间死亡率没有差异（RD = 0.00；95% CI：- 0.07～0.08；P = 0.93），对照组院内死亡率是12.5%（图23）。图23.补充含鱼油的脂肪乳剂与不补充的成人重症病人住院死亡率差异无论ILE中是否含FO成分，重症病人30天死亡率没有差异（RD = -0.08；95% CI：-0.20～0.04；P = 0.19），对照组30天死亡率为18.8%（图24）。图24. 补充含鱼油的脂肪乳剂与不补充的成人重症病人30天死亡率差异
基于这些发现，专家组建议可以向适合PN治疗的重症病人提供含或不含FO的ILE，包括在ICU住院的第一周内。鉴于观察到FO可以降低肺炎发生率，有必要进一步研究阐明PN中含FO的ILE的作用。1. 在成人重症病人中，较高的营养风险评分是否比BMI单独作为营养风险指标预示着更差的预后?
没有检索到使用危重病营养风险评分（NUTRIC）或2002年营养风险筛查工具（NRS2002）相对于BMI的随机对照临床结果。目前支持这些营养评估方法的证据主要基于回顾性观察研究，本指南中排除了非随机对照研究的证据。
2. 在成人重症病人中，免疫增强营养素是否比标准治疗提供更好的效果?
该问题涉及的免疫增强营养素种类繁多、剂量不一，包括谷氨酰胺、ω-3 脂肪酸、维生素、矿物质和微量元素等。本指南侧重于为重症病人提供基本临床实践建议。未来将建立专家小组专门为该问题建立指南。
3. 在成人重症病人中，提供益生菌是否比标准护理效果更好?
通过检索策略确定的随机对照试验报告了各种益生菌制剂和剂量，但没有报道本指南包含的临床结局。
尽管纳入了许多精心设计的临床试验数据，但由于证据等级普遍为低至中等，多数建议的等级依然较弱。在上述问题中，ICU死亡率、院内死亡率、90天死亡率是最具可比性的结果（尽管治疗一周内发生的死亡可能难以与营养治疗措施明确地联系起来）。LOS和机械通气时间等结果可能会受营养治疗的影响，然而各研究间异质性较大，降低了数据融合的可行性。而缺乏记录营养治疗变量（即每公斤每天接收的能量和蛋白质量）进一步限制了问题的解读。为提升对最佳ICU营养治疗的认识，需通过以下几方面改进未来ICU营养治疗相关研究的设计。
1、病人的营养状况可能会影响临床结局，应在未来的研究中予以考虑。有多种工具可用于评估营养状况。全球营养不良领导层发起的营养不良（GLIM）诊断标准旨在将所有这些工具收集到一套标准中，以促进不同人群间的比较。因此建议（1）依据营养状态的金标准（如骨骼肌放射成像）对GLIM工具进行验证，（2）在基线数据中以及衡量营养治疗效果时应包含GLIM标准，这将大大改善该工具的实用性，并获得大量可合并比较的研究。
2、为了评估营养治疗效果，研究人员需记录所有主要暴露的变量（如能量、蛋白质或ILE的具体剂量）。为了能够在试验之间进行准确比较并辨别最佳策略，这些变量应根据患者体重进行标准化，以每公斤体重的千卡、每公斤蛋白质的克数或每公斤体重的ILE克数为单位，以平均值±标准差呈现。此外，应明确说明体重记录方式。
3、应在整个结果观察期间描述病人的营养摄入情况。大多数临床试验中ICU病人的营养治疗时间很短（通常为5～7天或仅在机械通气期间），并且报告的许多结果仅发生于随机分组后（如总LOS、死亡率、术后感染）。相对较短的试验持续时间并没有提供任何更广泛、更具推荐性的信息。而如果营养摄入确实对观察终点有影响，较长时间的干预也可能会减弱这些组间差异，故应在治疗期间予以全程记录。
4、本指南中纳入的许多研究结果以中位数呈现，因此不能与报告为平均值 ±标准差的数据相结合。建议将上述两种方式都呈现出来，以便能够进行数据整合和比较。
5、迄今为止，还没有临床试验检查过禁食与提供非自愿喂养对重症病人的影响。需要包含营养摄入量非常低甚至没有的研究设计，以充分探索非自愿喂养的临床疗效。
6、在重症病人中可能受到营养治疗影响的其他临床结局如ICU或医院再住院率、体力或体能、出院情况和/或重症监护后综合征的发病率。报告这些结果的标准化方法应该是一个优先事项，以便能够更可靠地评估这些干预措施。
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