何咏竞 医师
尉浩斌 主治医师
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科技大学附属第一医院西区
骨骼肌质量(skeletal muscle mass，SMM)的损失已被广泛报道损害老年人的身体机能和生存。肌肉减少症与预后的关系在包括胃癌在内的多种肿瘤中均有报道。肿瘤患者机体由于蛋白质分解代谢的增加，炎症反应，代谢异常，进食不良等原因，更有可能出现骨骼肌减少症。同时，骨骼肌减少可能与癌症恶液质有关，相关文献报道，癌症恶液质会干扰骨骼肌的再生能力。而晚期胃癌患者频繁接受化疗，化疗导致的消化道副作用可导致SMM丢失。此外，部分胃癌患者由于手术导致的消化道改道等原因造成能量和蛋白质摄入不足，亦会导致术后各种并发症及SMM丢失。
近年来，包括胃癌在内的多种肿瘤患者营养状况和炎症指标对其临床预后的联系越来越受到重视，C反应蛋白(CRP)-白蛋白比(CAR)，中性粒细胞-淋巴细胞比(NLR)，血小板-淋巴细胞比(PLR)和预后营养指数(PNI)等许多可用于预测预后的炎症指标已被报道。不过，胃癌患者肌肉减少症发生与其炎症指标间的关系仍不清楚。鲜见文献报道针对四肢骨骼肌指数（appendicular skeletal mass index, ASMI）与患者主观整体评估量表（the patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）这两种评估方式的比较相关性的研究。我们团队针对胃癌患者，探索骨骼肌丢失与化疗不良反应以及炎症指标的相关性，并对两种骨骼肌含量及营养状况评估方法进行相关性分析。
2018年欧洲老人肌肉减少症工作组（EWGSOP2）更新了肌肉减少症的定义和诊断标准，认为肌肉减少症是一种增加跌倒、骨折、身体残疾、死亡等不良预后可能性的进行性、全身性骨骼肌疾病。一项研究表明，在65岁以上老年人群中，胃癌合并肌肉减少症发病率高达28.8%，远高于肌肉减少症的人群发病率。我们的研究发现，与非肌少症组相比，肌少症组患者年龄更大，单因素及多因素分析结果提示，年龄为肌少症发生的独立危险因素（P<0.05)，与相关研究一致。原因可能由于胃癌多发生于中老年人群，肌肉质量和力量都会随着年龄增长而下降，并且易合并营养不良、易发癌性恶液质、伴有其他基础疾病等特点，致肌肉减少症在老年胃癌患者中高发。也就是说，老年胃癌患者更易发生肌肉减少症，需要得到临床医生的重视。
有研究分析，低SMM与剂量限制性毒性风险的增加有关，我们的研究发现，肌少症组的III/IV级不良事件明显高于非肌少症组（P<0.001）。截至目前，低SMM导致的化疗后毒性风险增加相关机制仍不清楚。首先，推测可能与5-FU的清除能力有关，该类药物主要通过二氢嘧啶脱氢酶代谢，而低SMM患者体内二氢嘧啶脱氢酶更易发生变异，从而导致5-FU的清除率下降，进而增加了5-FU毒性。广泛用于胃癌化疗的铂类药物主要分布在肾脏、肝、胰腺等无脂肪的组织中，而肌少症患者BMI、体脂含量更低，推测该类患者接受以铂类为基础的化疗方案时更易发生化疗相关性毒性。由于化疗的剂量根据患者的身高和体重计算，而身体成分的变化通常被忽略。肌肉减少症患者通常在瘦体重相对较低的情况下“被不经意”应用剂量相对较高的化疗药物，可能致高的毒性风险。本研究肌少症患者的化疗后III/IV级不良反应明显高于非肌少症组的原因，可能与患者化疗方案药物主要为氟尿嘧啶类及铂类有关，计算患者化疗药物剂量时未动态随访患者SMM而调整化疗剂量，致患者更易出现化疗后严重不良反应。
我们的研究结果还提示，炎症状态与肌少症发生密切相关，肌少症组NLR对比非肌少症组更高（P<0.001），在单因素及多因素分析中，NLR为肌少症的独立危险因素（P<0.05）。高NLR反映了外周淋巴细胞计数减少或外周中性粒细胞计数增加，而淋巴细胞计数相对下降，其平衡状态的破坏致使免疫耐受和免疫逃逸，机体的抗肿瘤能力下降，为肿瘤转移与浸润提供条件。有文献表明，术前淋巴细胞计数低与多种肿瘤的低生存率有关，而作为参与先天免疫的中性粒细胞则是各种炎症反应的重要组成部分，在肿瘤发展和转移中起双重作用，中性粒细胞数量高与预后不良有关。Feliciano等的研究结果：在研究2470名结直肠癌患者时发现，NLR与肌肉减少症有关，高 NLR可独立预测较短的总生存时间。Kim等人也报道了在186名小细胞肺癌患者中，肌肉减少症与高NLR有关，与我们的研究发现十分类似。我们的研究还进一步对常用炎症指标进行ROC曲线分析，同样表明NLR拥有最大AUC[0.702，95%CI(0.61-0.8)]及诊断敏感性（74.1%），即高NLR与肌少症的发生密切相关。在临床中观察到高NLR时，应尽早关注肌少症的发生并积极采取相应干预措施。
炎症因子会促进肌肉萎缩，最终刺激蛋白质分解代谢并抑制肌肉合成，高水平的炎症因子与肌肉力量和质量呈负相关。炎症因子的增加也可通过泛素-蛋白酶体蛋白水解途径的激活导致胰岛素抵抗和肌肉损耗，而肌肉自身损耗进一步加剧胰岛素抵抗，形成恶性循环。大量研究分析结果提示，肌肉减少症患者的CRP水平显著高于对照组，而IL-6水平与肿瘤坏死因子α水平差异在两组中无统计学意义。国内的一项的meta分析研究，炎症因子包括CRP、IL-6、TNF-α、IL-8和IL-10的研究结果，肌肉减少症患者外周血CRP和IL-6高于正常对照组；而两组TNF-α、IL-8和IL-10差异无统计学意义。在我们的研究中发现，肌肉减少症患者外周血CRP、IL-6高于对照组，但差异无统计学意义，推测可能与样本量较少有关；由于回顾性研究固有的限制，本研究未收集诸如TNF-α、IL-8和IL-10等数据，未来需设计更大规模的临床实验进行探究。
PG-SGA 作为肿瘤患者专门使用的营养不良评估工具，具有较高临床应用价值并已被广泛认可，但评估具有主观性且操作复杂，而ASMI相对客观且容易获取，如临床工作中仅通过ASMI即够对患者营养状况进行相对准确判断，一定程度上可减轻工作负担。我们的研究发现，肌肉减少症组45例（83.3%）存在重度营养不良，显示肌肉减少症与营养不良有密切关系。经过相关分析，本研究发现ASMI和PG-SGA评分呈显著负相关（r=-0.38, P＜0.001），提示两者在肿瘤患者营养评估方面具有较好的相关性，在肝硬化患者中也观察到相似结论。因此，针对一部分无法完成PG-SGA评估的患者也可通过ASMI水平进行相对准确的营养评估。
通过我们开展的这项单中心胃癌患者肌肉减少症发生危险因素的回顾性临床研究，初步发现：高龄、PG-SGA评分高分值、化疗后III/IV级不良反应、NLR为胃癌患者肌肉减少症发生的独立危险因素。
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