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【功能医学医生专栏 · 编者按】
以推广功能医学专业知识、践行功能医学教育为己任的功能医学医生网，从本期开始，将与国内资深功能医生专家与临床医生合作，推出系列《功能医学医生专栏》。我们期望，通过专栏的设置，搭建一个功能医学专业知识与临床经验的交流平台，方便国内功能医学同行之间的分享与交流；同时，也搭建一个功能医学领域医生与患者的沟通桥梁，让患者了解最新的功能医学健康理念与诊疗科技，辅导患者应用功能医学知识，建立正确健康理念，改善身体状况，乃至通过网络链接见诊，实现患者与医疗机构、医生之间“零距离、零等待、零障碍”的沟通，通过功能医学的干预促进身体健康，重建身体平衡。
功能医学工作中，对于体重管理有一整套科学的可操作的方法。但是如果只是从代谢方面考虑问题，就会碰到一些难治病例。这些患者大部分是女性，减重意愿强烈，体重超标不严重，经常出现溜溜球式的体重波动。每次体重反弹都自述因为无法控制食欲，之后会更内疚的开始下一段减重经历。这时，我们需要警惕这些难治病例是否存在暴食、贪食的现象（Binge Eating）。
暴食症（Bulimia Nervosa，BN）其实是一个精神心理范围的诊断，也就是说更偏向于心理层面的病因探索。与神经性厌食症（Anorexia Nervosa，AN）相比，神经性贪食症（暴食症）很难被发现，因为暴食症患者的体重一般高于或属于正常体重范围。许多暴食症患者在没有达到神经性贪食症的全部诊断标准的情况下，饮食和运动模式也可能严重紊乱。如果以常规医学（conventional medicine）的观点来看，我们必须要“等待”患者达到诊断标准才能确诊暴食症。但其实，我们的心身并不能完全分裂。对于存在暴食现象的患者来说，还有很多身体功能的失衡会远远早于诊断出现。
以下将从功能医学沟通失衡（Communication Imbalance）角度来解读暴食现象：
1. 暴食与性荷尔蒙失衡
有证据表明，性荷尔蒙可能影响女性的食欲和饮食，以及暴食症的发作。
基因多态性ERβ(雌激素受体β)和暴食症之间存在一定的关系，提示性荷尔蒙与暴食症具有相关性。雌激素能够影响大脑的一般唤醒功能，这些唤醒存在冲动和强迫性等特征，也存在于进食等特定的行为中。女性在月经周期的排卵前阶段，也就是雌激素达到高峰时，可以看到摄入食物热量的明显降低。雌激素的这一作用主要在下丘脑和后脑部位起效，对饱腹感的激素系统具有下游激活作用, 导致进食行为提前停止。动物实验也发现，在暴饮暴食的情况下，切除卵巢后注射卵巢激素的雌性大鼠与对照组相比，暴饮暴食的次数更少，消耗的脂肪也更少（Hildebrandt et.al, 2010）。一项包括964名8-16岁女性双胞胎、针对雌激素对暴食基因影响的研究发现，不同雌二醇水平的基因对暴食的影响有显著差异。即使在控制年龄、体重指数、青春期生理变化和月经初潮的影响时，雌二醇水平较低（而不是较高）会产生更强的遗传效应。这些较低水平的雌二醇可能会扰乱正常发育，导致青春期后期和成年期暴食的风险增加（Klump et.al, 2018）。
从易出现暴食症状的年龄段来看，通常荷尔蒙波动明显的年龄段暴食也会比较常见。除了青春期（心理学意义暴食症常见的阶段）之外，围绝经期可能是女性暴食发展或再发展的关键危险期。围绝经期雌激素水平的变化与中年饮食障碍（Eating Disorder）的发生或复发有关。在一个研究中，被分配服用口服避孕药的被诊断为暴食症的女性（她们的雄激素水平也很高）症状得到了改善，以至于15%的女性在3个月的后续治疗中不再符合暴食症的诊断标准。同时，研究发现如果血管舒缩症状（潮热）引起的睡眠中断在围绝经期饮食障碍中起作用，那么荷尔蒙替代疗法可以降低饮食障碍症状的风险（Baker, & Runfola, 2016）。
另外，患有高雄激素症和多囊卵巢综合征的女性更可能出现食欲、碳水化合物和脂肪代谢失调。而这些失调也常见于暴食症女性患者。Naessén et.al (2006)研究了77名暴食症女性和59名健康女性的月经状况、多囊卵巢、多毛症、痤疮和性激素水平。结果发现，在暴食症女性中，月经紊乱、多毛症和多囊卵巢综合征的发生率增加，而卵巢变量和痤疮与对照组没有差异。多毛症评分和生物活性睾酮指标在暴食组中呈正相关，而在对照组中无显著差异，也在血清雄激素组中无显著差异。研究支持了暴食症妇女多囊卵巢综合征发生频率的增加，也可能表明这些妇女对雄激素敏感性的增加。多囊卵巢综合征可能促进贪食行为，因为雄激素具有刺激食欲的作用，并可能损害冲动控制。
Nobles et.al (2016) 的研究发现长期经前综合症与暴食症之间存在显著相关性。存在明显经前不适（乳房胀痛、痛经、情绪波动等）情况的女性比没有这些症状的女性更可能经历周期性的进食障碍。鉴于以往的研究结果显示，在月经周期的黄体后期，暴食症状可预测地加剧。
以上证据显示，雌激素表达不足、雄激素过高、雌孕激素失衡等性荷尔蒙失衡状态均可能导致暴食症状，也为我们的临床工作提供了新的思路。
2. 暴食与儿茶酚胺系统（特别是多巴胺）
研究发现，暴食症与大脑奖励系统的失衡有关，这一失衡通常与儿茶酚胺类神经递质的功能不佳联系在一起。多巴胺是儿茶酚胺类神经递质的一种，能改善注意力和动机，有助于决策，调节运动控制，促进哺乳，增加血压，尿量和钠的排泄，并允许奖励和快乐的感觉。此外，多巴胺刺激在成瘾的病因学中起着中心作用。多巴胺也是去甲肾上腺素和肾上腺素的母体前体。研究表明，阿尔茨海默病、神经性厌食症、焦虑伴抑郁、纤维肌痛症和周期性肢体运动障碍患者的尿多巴胺水平降低。在临床上，低多巴胺也与冷漠、渴望、疲劳、冲动控制问题、对疼痛的敏感性增加、性欲低下、情绪低落、记忆问题、睡眠障碍和体重控制问题有关。
一个小规模（47名受试者）的随机双盲对照研究统计了儿茶酚胺剥夺（使用聚-α-甲基酪氨酸）对受试者和对照组对于强化学习的影响。结果发现，曾被诊断过暴食症（现已缓解）的受试者虽然在奖励学习的过程中与对照组无明显差别，但对奖励的反应性会降低，导致不能调节行为作为强化功能，并且这一现象不随时间延长而减退。也就是说，儿茶酚胺剥夺会造成暴食症患者的稳定特性化表现（Grob et.al, 2012）。
另外，暴食症有时被比作吸毒成瘾。研究发现，暴食症患者细胞外多巴胺(DA)、D1粘合物、D3信使核糖核酸(mRNA)和ΔFosB伏隔核(NAc)均升高。在暴食期间多巴胺释放会增多，许多试验已经研究了D1和D2受体拮抗剂调节这种行为的能力（Hadad, & Knackstedt, 2014）。
儿茶酚胺系统的各神经递质间都有转化通道，这些通道需要很多微量营养素来维持正常功能。当人体长期处于营养失衡状态，特别是处于热量过高而微量营养素缺乏时，这一系统就会运转不畅。其外在表现可能是成瘾等心理症状，但内在核心还是沟通系统失衡。
3. 暴食与血清素（5-HT）系统
血清素能系统的失调可能是暴食症病理最强大的神经生物学关联。血清素对喂养行为的影响已在动物和人类实验中得到证实，总的趋势是血清素的减少与喂养量的增加有关。血清素，通常被认为是“幸福分子”，有助于平静和幸福的感觉，减轻抑郁和焦虑，支持睡眠和减少食欲。暴食症患者出现异常的血清素系统包括5-HT转运体(5-HTT)、5-HT2a受体和5-HT1a受体（Hildebrandt et.al, 2010）。
在一项包括61名诊断暴食症或无暴食症女性的短期饮食色氨酸剥夺实验中，研究人员发现色氨酸剥夺会造成试验者和对照者的情绪波动，但暴食症患者会报告更多的异常症状和冲动，同时暴食欲望明显增加。值得关注的是，本实验包括13名服用选择性血清素再摄取抑制剂（常见抗抑郁药物）的实验者，色氨酸剥夺对于她们的作用尤为强烈（Bruce et al., 2009）。说明血清素产生的原料色氨酸的缺乏与暴食症状相关，而色氨酸的补充可能是改善暴食症状的方法之一。
而血清素系统对于食欲的影响实际上也会有雌激素系统的加成作用，在下图中我们可以看到：焦虑和冲动两种特质均会引起过度饮食（overeating）现象。而这两种特质并不是在人生的某一阶段才会出现的，实际上从怀孕期开始这些特质就受血清素系统基因多态性、宫内雌激素暴露、5羟色胺基因表型改变、出生后环境雌激素暴露等因素的影响。在此过程中，人体各系统平衡的维系需求远远高于只是“不得病”的需求。
4. 暴食与HPA轴
压力被理解为“一种体验，在这种体验中，偏离正常状态所产生的需求超出了一个人的应对资源”。急性应激可能是暴食的一个极其重要的触发因素。在大脑确认身体面临压力之后，急性应激的生理反应会开始于下丘脑垂体肾上腺轴(HPA)。HPA轴激活后糖皮质激素的释放促进多巴胺进入边缘区域的释放。同时，压力对前额叶区域有抑制作用，破坏了灵活的解决问题、创造力和其他依赖前额叶皮层（我们的理智脑）的过程。也就是说，压力既能激发行动，也能抑制行动(交感神经区域和安静额叶区域的多巴胺激活)。研究表明，有暴食症状的女性在急性应激后都增加了对视觉食物刺激的视觉处理（Collins et.al, 2017）。
一项包含131名年轻女性受试者的研究发现，暴食症状与日常的压力和情绪剧烈波动明显相关。提示出现暴食症状与HPA轴功能不佳，以及受试者主观如何看待压力或情绪波动有关（Smyth et.al, 2007）。一项针对620名大学新生的人群研究发现，诊断基线以下的暴食症状很可能在压力和生活事件的影响下发展，因此早期干预非常必要。对抑郁症状的干预和压力应对可能是暴食症早期干预的关键因素（Okamoto et.al, 2018）。
综上所述，以功能医学的观点看待体重管理必须保持多元化思路，而不是只从代谢系统看待问题。在有暴食症状的客户中，需排查性荷尔蒙、儿茶酚胺、血清素系统是否平衡。在所有体重管理的客户中，压力管理训练也是必须要考虑的部分。
参考来源
Baker, J. H., & Runfola, C. D. (2016). Review article: Eating disorders in midlife women: A perimenopausal eating disorder? Maturitas, 85, 112–116. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1016/j.maturitas.2015.12.017
Bruce, K. R., Steiger, H., Young, S. N., Kin, N. M. K. N. Y., Israël, M., & Lévesque, M. (2009). Impact of acute tryptophan depletion on mood and eating-related urges in bulimic and nonbulimic women. Journal Of Psychiatry & Neuroscience: JPN, 34(5), 376–382. Retrieved from https://uws.idm.oclc.org/login?url=http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=mdc&AN=19721848&site=eds-live&scope=site
Collins, B., Breithaupt, L., McDowell, J. E., Miller, L. S., Thompson, J., & Fischer, S. (2017). The impact of acute stress on the neural processing of food cues in bulimia nervosa: Replication in two samples. Journal of Abnormal Psychology, 126(5), 540–551. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1037/abn0000242.supp (Supplemental)
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Hadad, N. A., & Knackstedt, L. A. (2014). Addicted to palatable foods: comparing the neurobiology of Bulimia Nervosa to that of drug addiction. Psychopharmacology, 231(9), 1897–1912. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1007/s00213-014-3461-1
Hildebrandt, T., Alfano, L., Tricamo, M., & Pfaff, D. W. (2010). Conceptualizing the role of estrogens and serotonin in the development and maintenance of bulimia nervosa. Clinical Psychology Review, 30, 655–668. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1016/j.cpr.2010.04.011
Klump, K. L., Fowler, N., Mayhall, L., Sisk, C. L., Culbert, K. M., & Burt, S. A. (2018). Estrogen moderates genetic influences on binge eating during puberty: Disruption of normative processes? Journal of Abnormal Psychology, 127(5), 458–470. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1037/abn0000352.supp (Supplemental)
Naessén, S., Carlström, K., Garoff, L., Glant, R., & Hirschberg, A. L. (2006). Polycystic ovary syndrome in bulimic women--an evaluation based on the new diagnostic criteria. Gynecological Endocrinology: The Official Journal Of The International Society Of Gynecological Endocrinology, 22(7), 388–394. Retrieved from https://uws.idm.oclc.org/login?url=http://search.ebscohost.com/login.aspx?
Nobles, C. J., Thomas, J. J., Valentine, S. E., Gerber, M. W., Vaewsorn, A. S., & Marques, L. (2016). Association of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder with bulimia nervosa and binge-eating disorder in a nationally representative epidemiological sample. International Journal of Eating Disorders, 49(7), 641–650. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1002/eat.22539
Okamoto, Y., Miyake, Y., Nagasawa, I., & Yoshihara, M. (2018). Cohort survey of college students’ eating attitudes: interventions for depressive symptoms and stress coping were key factors for preventing bulimia in a subthreshold group. BioPsychoSocial Medicine, (1). https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1186/s13030-018-0127-y
Smyth, J. M., Wonderlich, S. A., Heron, K. E., Sliwinski, M. J., Crosby, R. D., Mitchell, J. E., & Engel, S. G. (2007). Daily and momentary mood and stress are associated with binge eating and vomiting in bulimia nervosa patients in the natural environment. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 75(4), 629–638. https://doi-org.uws.idm.oclc.org/10.1037/0022-006X.75.4.629
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