肥胖——这个在全世界为非作歹的“大魔王”，营养界看不顺眼已久，却仍然无可奈何。近来，越来越多的实验表明Omega-3脂肪酸在肥胖治疗中有着巨大的潜能。那么，Omega-3能否成为对抗肥胖大魔王的“武林新秀呢？”在上一篇中（点击阅读 🔗《Omega-3 VS 肥胖：决战紫禁之巅（上）》）， 极养君深度剖析了脂肪组织、炎症两个战场的战况，今天，让我们来看一下Omega-3与肥胖在中枢神经系统战场的终极对决！
撰写｜Yuanying Lou PhD candidate
校稿｜Xinyin PHD, RD 编审｜Haoran PHD
编辑｜Mandy Wu 设计｜Fay
阅读信息 📖
难度：★★★☆☆ 类型：机理/临床 字数：4471
文章纲要
攻占制高点：中枢神经系统战场
Omega-3武力提升秘籍
极养君点评
攻占制高点
中枢神经系统战场
战场背景介绍 肥胖 科学研究已经证实肥胖所导致的营养过剩，尤其是过度食用饱和脂肪酸，可以造成脑部的损伤。
因此，对饮食调控和能量代谢平衡有着重要作用的下丘脑、海马体、前额皮质和纹状体就成了肥胖攻击中枢神经系统的重要战场阵地。
下丘脑
是人体在摄食、能量和体重调节、葡萄糖代谢等方面的重要调控中心。饮食中过量的饱和脂肪酸会激活下丘脑中TLR4所介导的细胞通路，从而释放NF-κB进入细胞核来促进一些列炎症因子基因的表达，引发下丘脑炎症的发生[14,15]。
这与前文所提到的引发脂肪组织的炎症机制非常类似。NF-κB通路的激活也会提高一系列抑制信号蛋白的生成，从而对有减退食欲功能的激素（像是胰岛素，瘦蛋白）产生抵抗。这就导致了神经调节发生紊乱，能量代谢自主调节被破坏，进而促使肥胖的发生[9]。
而一旦产生肥胖，肥胖又会加剧下丘脑中的炎症，导致调控性神经元损伤、神经细胞退化等，更加剧了代谢不平衡，影响到对摄食行为的调控功能，进入一个恶性循环之中。
海马体
对认知、学习、记忆和情感有着重要作用。研究发现过度摄取以高精细碳水和饱和脂肪为特点的西方饮食，会造成一系列神经系统的改变，从而直接或者间接地影响海马体的功能[16]。这些改变包括破坏糖代谢调节、降低神经营养因子的水平、促使神经系统炎症的产生、损伤血脑屏障的结构完整性。这些都会减弱海马体的记忆抑制功能，从而增加由食物引发的食欲效应，增加食物的摄取，加剧肥胖的症状。
神经系统
在神经系统中，神经传递体、多肽、激素相互作用，建立一个复杂的网络来维持能量的平衡。而其中，多巴胺对调节体重和代谢稳定起到了重要作用。实验已经证明在肥胖的小鼠中，多巴胺能系统功能下降，多巴胺的水平也降低[17]。而多巴胺能系统调节的紊乱也会导致过度摄食、成瘾等表现[17]。
通过上文的描述，我们可以清楚地看到一个恶性循环：营养过剩会导致神经系统发生一列的改变，进而影响对饮食行为的调控作用，造成能量摄入与代谢的紊乱，加速肥胖的产生。而肥胖一旦产生，又会对神经系统造成进一步的伤害，加剧了肥胖及其并发症的严重程度。
当肥胖通过炎症等机制将战争蔓延到中枢神经系统的时候，战争已经到了白热化的阶段。中枢神经系统就像一个制高点，调控着体内各项生理活动以及人体的行为。肥胖若能将这个制高点拿下，就如同拥有了黑魔法，后果将不堪设想！那么，我们的勇士Omega-3到底有什么秘密的绝招可以制敌呢？
Omega-3反击肥胖 战术分析 若想阻止肥胖对中枢神经系统的攻占，关键就是要打破这个恶性循环。现有的科学研究主要运用小鼠作为模型，来探索Omega-3在下丘脑中的保护机制。实验已经发现Omega-3可以运用下列几种通路机制来打破这个邪恶的肥胖循环：
第一回合较量
肥胖
邪恶循环招数
过度摄取饱和脂肪酸会提高TLR4信号通路在下丘脑中的激活，通过TLR4-NF-κB所介导的炎症通路，引发下丘脑炎症的产生。下丘脑的炎症会降低其对饮食行为的调控作用，造成能量摄取和应用的不平衡，加剧肥胖，进入恶性循环。
Omega-3可以通过与在下丘脑细胞膜上表达的GPR120受体结合, 来关闭TLR4所介导的炎症通路，进而抑制NF-κB所调控的一系列炎症基因在下丘脑中的表达[18]。下丘脑炎症的降低，有利于能量摄入与代谢的平衡和体重的调控。
Omega-3
打破循环
第二回合较量
肥胖
邪恶循环招数
肥胖导致的炎症会增加体内对胰岛素的抵抗性，因而对葡萄糖利用降低。这时候细胞处在有“食物”却无法有效的享用状态，代谢压力增加。这就会激活一种可以感受细胞能量状态变化的蛋白激酶——AMPK。AMPK的激活会加速体内分解代谢来维持能量的平衡。而下丘脑中AMPK的增强会增加食欲，导致过度饮食的发生，加剧肥胖，进入恶性循环。
Omega-3 会促进GLUT 4葡萄糖受体的表达，增加肌肉脂肪组织对葡萄糖的摄取，从而降低体内葡萄糖水平，增加对胰岛素的敏感性。这样就可以抑制下丘脑中AMPK的激活，从而减少了过度饮食的发生[19]。
Omega-3
打破循环
第三回合较量
肥胖
邪恶循环招数
肥胖会导致脂肪组织过度分泌瘦蛋白因子。瘦蛋白因子的增加会提高促进食欲、抑制生热的神经多肽Y（NPY）的表达生成，却降低脑源性神经营养因子（BDNF）的合成。BDNF 作用在海马体，可以产生记忆抑制效应，降低食欲。反之，肥胖所导致的BDNF 合成的减少，则会增加食欲和食物的摄取，加剧肥胖，进入恶性循环。
DHA 通过激活ERK/MAPK通路来提高BDNF的表达和合成。通过BDNF在海马体发挥记忆抑制功能来减少食物的摄入，从而能维持代谢和体重平衡[20]。
Omega-3
打破循环
Omega-3 VS 肥胖 战况报道 Omega-3在中枢神经系统方面的作用是近几年来研究的一个热点。上文所提到的三个打破肥胖恶性循环的防御机制都是用小鼠作为实验模型来研究Omega-3对下丘脑的保护作用。例如在第一个动物模型实验中，将Omega-3注射到由高脂饮食诱发的肥胖小鼠的下丘脑内，可以观察到促进食欲抑制生热的NPY的基因表达减少，以及抑制食欲促进生热的相关基因表达上升。因而小鼠的饮食摄入量降低，体重减轻[18]。
而在第二个机制模型实验里，结果显示，对比高饱和脂肪酸饮食（猪油）和高Omega-3饮食（鱼油）的两组小鼠，研究人员发现食用富含鱼油的小鼠，其AMPK在下丘脑中的激活下降，炎症和代谢压力降低。同时，食用鱼油组的小鼠的血清脂质组成也得到了改善，体重降低，葡萄糖抵抗性下降[19]。
第三个实验则发现，如果向高脂饮食引发肥胖的小鼠体内每天注射400mg/kg的Omega-3，在持续12-14周后，小鼠下丘脑中BDNF的表达增加。而且，该组小鼠血清中的总胆固醇、甘油三酯和葡萄糖的浓度都下降了，胰岛素敏感性上升[20]。
但是，目前的研究主要围绕在下丘脑，对海马体、前额皮质等其他结构的研究还很少，而且涉及到的细胞、分子层面的机理和通路很多都还在探索研究阶段。
截止到现在，还没有充足的临床实验证据来说明Omega-3在人体内是否具有类似的降低中枢神经系统炎症等一系列保护作用。未来的研究或许可以为我们在这方面揭秘更多机理，而且不仅仅局限于下丘脑部分。此外，我们也需要大量、长期的临床实验来作为对动物理论模型的有效支持。极养君对此系列研究抱有很大的兴趣，也会为大家做出及时的更新报道。
本战场较量评判 >>>
鉴于目前实验模型和研究范围的局限性，对于Omega-3在中枢神经系统对肥胖的抵抗效果还无法做出明确的结论。因此，极养君持观望态度，将会继续关注后续研究。
Omega-3
武力提升秘籍
是人体所必需的不饱和脂肪酸。由于第一个不饱和键位于甲基端的第三个碳原子上，Omega-3因此得名。EPA（二十碳五烯酸，含5个不饱和键），DHA（二十二碳六烯酸，含6个不饱和键），ALA（十八碳三烯酸，含3个不饱和键）是主要的几种 Omega-3 。
籍贯｜深海鱼类、海豹、奇亚籽、亚麻籽和海藻中；
兵器｜待补充。
俗话说得好，“外行人看热闹，内行人看门道”。在听极养君详细地给大家讲解完Omega-3与肥胖之间的这场世纪对决之后，各位看官，请先不要散去，我们的故事还没有结束。
除了想让大家了解战事的精彩，我们更想启发思考：该如何有效地提升Omega-3的武力值，让它更好地在实际中应用呢？研究已经发现，Omega-3的来源、成分（EPA和DHA的含量/配比）、存在形式以及用量等都会影响它发挥作用。
来源 SOURCE 人体无法自行在体内合成Omega-3，只能通过外界获取，而获取的主要方式包括食用天然富含Omega-3的食物，或者服用Omega-3的补剂。在这里我们所讨论的Omega-3对肥胖的抵抗作用主要来源于EPA和DHA，而这两者主要存在于深海鱼中。
市面上的含Omega-3补剂主要就是鱼油或者鱼肝油。在本文我们所列举的这些动物或临床实验中，有一些研究是食用天然食物（深海鱼）来补充Omega-3，而有一些则是通过Omega-3的补剂。之前有实验表明，食用天然富含Omega-3的食物比服用Omega-3补剂在提高某些健康指标方面（例如有关心脑血管健康的）更有效果[21]。 但是，目前还没有相关的研究来比较天然食物和Omega-3补剂在治疗肥胖方面的作用差异。
主要成分 COMPOSITION 作为Omega-3发挥其功能的主要成分，EPA和DHA所起到的作用和效果或许有所不同。在治疗肥胖方面，到底哪个作用更强？它们两者的配比又该如何才能发挥最大功效？这些问题的答案在现有的科学研究中还不明确，存在着较大的争议。例如，我们在炎症战场所列举的第二个临床实验中，实验组所服用的Omega-3补剂就是采用EPA:DHA为7:1进行配比的。因为有实验表明EPA比DHA有更强的抗炎作用效果[22]。但相反地，也有实验证明，DHA的抗炎性要比EPA更强[23]。至于两者的比例，现在更是没有一个明确的指导结论。有实验提出DHA:EPA=1:2 的比例或许能有效地降低体内炎症水平[24]，但是这个比例也需要今后的科学研究来进一步证实。
存在形式 FORM OF EXISTENCE Omega-3主要以游离脂肪酸、磷脂和甘油三酯的形式存在于天然食物中。在补剂中，则是以乙酯和甘油三酯的形式存在。在这众多的存在形式中，磷脂被证实有着最强的生物活性，能够使更多的Omega-3被吸收进入血液和脑中，从而发挥其作用[25]。
用量 DOSAGE 根据美国膳食参考摄入的规定，根据不同的年龄段，每天应该摄入0.5-1.6克的Omega-3不等（包含食物和补剂）。美国心脏协会也提出每天摄取0.5-1.8克的DHA+EPA可以有效减少心脏病所引发的死亡。但是，针对肥胖治疗，是否应该达到另外一个特定的用量或范围，才能发挥疗效呢？虽然目前已经有研究表明Omega-3的用量和其相应的保护作用呈正相关[20]，但还没有一个具体的数字来作为我们在实际生活中运用的指导。
综合目前的研究和实验，我们或许还无法得到一个如何在实践中应用Omega-3的有效指导方案。但是，这至少为我们今后的研究指明了一些方向。我们应当在Omega-3的用量、主要成分的配比等方面有更多的探索研究来提升它的武力值，使它更大地发挥潜能，充分打击肥胖这个大魔王！
极养君点评
虽然Omega-3对体重调控的作用仍需进一步验证，但它在抗炎，维持代谢稳定方面的功效已经得到了相关动物和临床实验的证实。
Omega-3通过提高神经系统的调控从而治疗肥胖的作用已有动物实验支持，但仍然需要临床实验加以验证。
以磷脂形式存在的Omega-3具有最强的生物活性，而这种形式主要在天然食物中找到。这或许可以解释之前在相关实验中食用天然富含Omega-3的食物比服用Omega-3补剂更有效果。但是对于肥胖的治疗，天然食物和补剂的区别仍需更多研究来证实。
未来应对影响Omega-3作用的相关因素（如剂量、有效成分的配比）做出更多的研究来增强其在实践中的应用价值。
参考文献
[1] World Health Organization. Obesity and overweight. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Published 2018. Accessed July 17, 2018.
[2] Martínez-Fernández L, Laiglesia LM, Huerta AE, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Omega-3 fatty acids and adipose tissue function in obesity and metabolic syndrome. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;121:24-41. doi:10.1016/J.PROSTAGLANDINS.2015.07.003.
[3] Zhao M, Chen X. Eicosapentaenoic acid promotes thermogenic and fatty acid storage capacity in mouse subcutaneous adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2014;450(4):1446-1451. doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.010.
[4] Barber E, Sinclair AJ, Cameron-Smith D. Comparative actions of omega-3 fatty acids on in-vitro lipid droplet formation. Prostaglandins, Leukot Essent Fat Acids. 2013;89(5):359-366. doi:10.1016/j.plefa.2013.07.006.
[5] Kim H-K, Della-Fera M, Lin J, Baile CA. Docosahexaenoic Acid Inhibits Adipocyte Differentiation and Induces Apoptosis in 3T3-L1 Preadipocytes. J Nutr. 2006;136(12):2965-2969. doi:10.1093/jn/136.12.2965.
[6] Siriwardhana N, Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N. Health Benefits of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids. In: Advances in Food and Nutrition Research. Vol 65. ; 2012:211-222. doi:10.1016/B978-0-12-416003-3.00013-5.
[7] De Mello AH, Uberti MF, De Farias BX, De Souza NAR, Rezin GT. N-3 PUFA and obesity: From peripheral tissues to the central nervous system. Br J Nutr. 2018;119(11):1312-1323. doi:10.1017/S0007114518000429.
[8] Flock MR, Rogers CJ, Prabhu KS, Kris-Etherton PM. Immunometabolic role of long-chain omega-3 fatty acids in obesity-induced inflammation. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29(6):431-445. doi:10.1002/dmrr.2414.
[9] González-Périz A, Horrillo R, Ferré N, et al. Obesity-induced insulin resistance and hepatic steatosis are alleviated by omega-3 fatty acids: a role for resolvins and protectins. FASEB J. 2009;23(6):1946-1957. doi:10.1096/fj.08-125674.
[10] Itariu BK, Zeyda M, Hochbrugger EE, et al. Long-chain n−3 PUFAs reduce adipose tissue and systemic inflammation in severely obese nondiabetic patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012;96(5):1137-1149. doi:10.3945/ajcn.112.037432.
[11] Kiecolt-Glaser JK, Belury MA, Andridge R, Malarkey WB, Hwang BS, Glaser R. Omega-3 supplementation lowers inflammation in healthy middle-aged and older adults: A randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2012;26(6):988-995. doi:10.1016/J.BBI.2012.05.011.
[12] Kiecolt-Glaser JK, Epel ES, Belury MA, et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: A randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2013;28:16-24. doi:10.1016/j.bbi.2012.09.004.
[13] Ellulu MS, Khaza’ai H, Patimah I, Rahmat A, Abed Y. Effect of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammation and metabolic markers in hypertensive and/or diabetic obese adults: a randomized controlled trial. Food Nutr Res. 2016;60:29268. doi:10.3402/FNR.V60.29268.
[14] Milanski M, Degasperi G, Coope A, et al. Cellular/Molecular Saturated Fatty Acids Produce an Inflammatory Response Predominantly through the Activation of TLR4 Signaling in Hypothalamus: Implications for the Pathogenesis of Obesity. 2009. doi:10.1523/JNEUROSCI.2760-08.2009.
[15] Cai D. Neuroinflammation and Neurodegeneration in Overnutrition-induced Diseases $watermark-text $watermark-text $watermark-text. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(1):40-47. doi:10.1016/j.tem.2012.11.003.
[16] Kanoski SE, Davidson TL. Western Diet Consumption and Cognitive Impairment: Links to Hippocampal Dysfunction and Obesity. Physiol Behav. 2011;103(1):59-68. doi:10.1016/j.physbeh.2010.12.003.
[17] Mathes WF, Nehrenberg DL, Gordon R, et al. Dopaminergic dysregulation in mice selectively bred for excessive exercise or obesity. Behav Brain Res. 2010;210(2):155-163. doi:10.1016/j.bbr.2010.02.016.
[18] Cintra DE, Ropelle ER, Moraes JC, et al. Unsaturated Fatty Acids Revert Diet-Induced Hypothalamic Inflammation in Obesity. www.plosone.org. Accessed July 15, 2018.
[19] Viggiano E, Mollica MP, Lionetti L, et al. Effects of an High-Fat Diet Enriched in Lard or in Fish Oil on the Hypothalamic Amp-Activated Protein Kinase and Inflammatory Mediators. Front Cell Neurosci. 2016;10:150. doi:10.3389/fncel.2016.00150.
[20] Abdel-Maksoud SM, Hassanein SI, Gohar NA, Attia SMM, Gad MZ. Investigation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene expression in hypothalamus of obese rats: Modulation by omega-3 fatty acids. Nutr Neurosci. 2017;20(8):443-448. doi:10.1080/1028415X.2016.1180859.
[21] NIH National Center for Complementary and Integrative Health. Omega-3 Supplements: In Depth | NCCIH. https://nccih.nih.gov/health/omega3/introduction.htm. Published 2018. Accessed July 17, 2018.
[22] Sijben JWC, Calder PC. Differential immunomodulation with long-chain n-3 PUFA in health and chronic disease. Proc Nutr Soc. 2007;66(02):237-259. doi:10.1017/S0029665107005472.
[23] Allaire J, Couture P, Leclerc M, et al. A randomized, crossover, head-to-head comparison of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid supplementation to reduce inflammation markers in men and women: the Comparing EPA to DHA (ComparED) Study. Am J Clin Nutr. 2016;104(2):280-287. doi:10.3945/ajcn.116.131896.
[24] Shang T, Liu L, Zhou J, et al. Protective effects of various ratios of DHA/EPA supplementation on high-fat diet-induced liver damage in mice. Lipids Health Dis. 2017;16(1):65. doi:10.1186/s12944-017-0461-2.
[25] Rossmeisl M, Macek Jilkova Z, Kuda O, et al. Metabolic Effects of n-3 PUFA as Phospholipids Are Superior to Triglycerides in Mice Fed a High-Fat Diet: Possible Role of Endocannabinoids. Schunck W-H, ed. PLoS One. 2012;7(6):e38834. doi:10.1371/journal.pone.0038834.
联系客服
