Science子刊：亚洲高发的胃癌，还跟地域特异性的基因和生活习惯相关？

胃癌(Gastric cancer, GC)是中国人发病率第二高的癌症，也是全球癌症死亡的第三大病种。胃癌的发病率具有很强的地域差异，东亚地区发病率最高，特别是日本和韩国。虽然有一些研究表明，遗传和生活方式，以及幽门螺旋杆菌的感染等，是导致这些地域差异的原因，但迄今为止，仍没有通过跨种族的基因组层面分析对生活方式、基因变异和导致癌变的体细胞突变之间的确切相互作用进行阐明。

近日，来自日本东京大学的研究人员在《Science Advances》杂志上发表了针对这一问题的最新研究成果。结果发现：抽烟、喝酒及亚洲人特有的基因ALDH2缺陷/CDH1变异使得亚洲人患胃癌的风险更高。

DOI:10.1126/sciadv.aav9778

众所周知，癌变过程中癌症基因组会产生多种特异的体细胞突变特征。研究人员对531名GCs(319名亚洲人和212名非亚洲人)进行基因组规模的跨种族分析，全外显子组测序的结果表明GCs间的体细胞突变具有多样性，胃癌的4种分子分型中，243例日本患者数据中多为基因组稳定型，而在其他患者数据中，Epstein-Barr病毒（EBV）和微卫星不稳定型为主要类型。根据其突变特征进行聚类分析，将GCs分为6个亚组。研究人员发现，在亚组1中，28%的体细胞发生单核苷酸变异（SNVs），且其中90.5%的患者为亚洲种族，69.6%的患者包含有一个缺陷基因ALDH2，而该突变基因具有亚洲特异性。（ALDH2可将乙醛代谢为乙酸，而乙醛具有显著的基因毒性作用。胃粘膜表达ALDH2，ALDH2的突变会导致乙醛积累进而诱导胃上皮细胞特有突变。）

GC的跨种族突变特征分析

然后研究人员分析了日本人的生活方式，基因突变与GC发生率间的关系，发现68.8%的ALDH2缺陷者常摄入酒精。虽然酒精摄入或单独的ALDH2基因缺陷对日本GC的影响较小，但酒精摄入和ALDH2基因缺陷的结合使患病风险增加了11.1倍。不过，这类患者并不常大量饮酒，这也说明，如果具有ALDH缺陷，那么小酌也会伤身。除此之外，研究人员还发现，在ALDH2基因突变群体中，吸烟与饮酒的结合对GC的发生具有协同效应。

日本GCs与生活方式和基因的突变特征分析

科学家们还研究了酒精相关的GC的免疫学特征，发现其具有较低的突变负荷和特异的免疫特性。此外，在日本GCs中发现了较频繁的种系CDH1变异，大部分是由于日本人和韩国人共有的一些重复发生的单核苷酸变异导致的，这也表明东亚人存在一些共同的祖先事件。

可能致病的基因变异概况

亚洲和非亚洲GCs基因变异图示

简而言之，对于亚洲人，吸烟，饮酒，结合ALDH2或CDH1突变，会显著增加胃癌的患病风险。该项研究从遗传因素和生活方式的相互作用对地域特异性的胃癌风险角度出发，提醒我们，为了健康，既要对具有遗传易感性胃癌高风险人群进行提早筛查，也要保持良好的生活习惯，尽早戒烟戒酒！

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参考资料：

[1] Defined lifestyle and germline factors predispose Asianpopulations to gastric cancer

[2] Genomic analysis of oesophageal squamous-cell carcinomaidentifies alcohol drinking-related mutation signature and genomic alterations