导读
虽然p53的经典活性(包括诱导细胞周期阻滞、衰老和凋亡)被广泛认为是癌症发展的关键障碍，但越来越多的证据表明，这些经典活性的丧失并不足以消除p53的抑瘤活性。大量研究表明代谢调节有助于肿瘤抑制，但其机制尚不完全清楚。众所周知，p53通过一些下游靶点对抗Warburg效应，抑制糖酵解，促进线粒体氧化磷酸化。P53介导的代谢调节在肿瘤抑制中的作用因其在不同生理环境下促进细胞存活和细胞死亡的功能而变得复杂。事实上，p53可以调节促氧化和抗氧化的靶基因，达到完全相反的效果。本文就p53在调节糖、脂、氨基酸、核苷酸、铁代谢和活性氧生成等方面的作用作一综述。作者重点介绍了p53介导的铁性死亡、AKT/mTOR信号转导以及自噬的机制，并讨论p53代谢调控在肿瘤发展中的复杂性。
论文ID
题目：The complexity of p53-mediated metabolic regulation in tumor suppression
译名：P53介导的代谢调控在肿瘤抑制中的复杂性
期刊：Seminars in Cancer Biology
IF：11.09
发表时间：2021.3.27
通讯作者单位:哥伦比亚大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.03.010
主要内容
生命所必需的六种营养素是碳水化合物、脂肪、蛋白质、矿物质、维生素和水。P53参与调节前四种细胞新陈代谢的途径。P53还调节核酸的生物合成，并控制ROS的产生。在这一部分中，作者将回顾目前对p53在调节这些关键生物分子的合成代谢和/或分解代谢中的作用的理解。
葡萄糖是能量和碳代谢的中心分子。一旦被细胞吸收，葡萄糖首先在细胞质中经历一个被称为糖酵解的多酶降解过程，在这个过程中，葡萄糖被转化为丙酮酸，准备彻底分解，在健康细胞的线粒体中产生大量的ATP。然而，在癌细胞中，糖酵解经常被放大，并伴随着丙酮酸转化为乳酸，然后乳酸被输出，而不是将丙酮酸输入线粒体以产生ATP。这一途径有利于癌细胞，因为它提供了一种手段来满足它们对抗氧化剂和合成代谢物质的巨大需求，这些物质来源于糖酵解途径的中间产物。在大多数情况下，p53可以在多个步骤中抑制糖酵解（如下图）。
图一：P53调节葡萄糖、脂肪、氨基酸、核苷酸和铁的代谢
活性氧(ROS)的产生是细胞生命周期中不可避免的，对细胞的生存既有有利的影响，也有有害的影响。适度的ROS促进细胞内信号转导和细胞增殖，并产生炎症作为宿主对病原体的防御反应。然而，过量的活性氧可能导致dna损伤、基因组不稳定和细胞死亡。活性氧在癌症的发展中也显示出双重(促进或抑制)作用。细胞内ROS主要由线粒体活性和一系列代谢酶产生，包括一氧化氮合酶(NOS)、花生四烯酸脂肪氧合酶(ALOXs)、NADPH氧化酶(NOXs)、环氧合酶(Coxs)和细胞色素P450家族(CYPS)。相应地，细胞已经发展出多种抗氧化机制，用来限制活性氧在细胞内的积累。无论是ROS生产系统还是反ROS系统的失调，都会导致ROS水平的放松。严格控制ROS水平(氧化还原代谢或ROS代谢)不仅有利于细胞内稳态，还能保护宿主机体免受一系列疾病的侵袭，尤其是癌症。P53的功能是根据不同的细胞环境降低或增强ROS水平。
图二：P53调控活性氧代谢
总结
综上所述，作者回顾了目前对p53、癌症代谢和肿瘤抑制之间相互关系的理解。作者强调铁死亡是p53用来抑制癌症的一种新的和潜在的基本机制。鉴于所有这些领域的持续和快速发展，作者预计在不久的将来会出现更多有趣和重要的发现，将p53与癌症代谢、铁死亡和肿瘤抑制联系起来。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.03.010
参考文献
1. L. Wang, H. Xiong, F. Wu, Y. Zhang, J. Wang, L. Zhao, X. Guo, L.J. Chang, Y. Zhang, M.J. You, et al., Hexokinase 2-mediated Warburg effect is required for PTEN- and p53-deficiency-driven prostate cancer growth, Cell Rep. 8 (5) (2014) 1461–1474
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