2021年3月美国德克萨斯大学奥斯汀分校营养科学系Molly S. Bray于Cell Metabolism发表综述文章Circadian rhythms and the gut microbiome synchronize the host’s metabolic response to diet，其主要回顾了微生物群和大多数代谢系统之间的双向相互作用及其对肥胖和能量代谢的影响。
图1：控制基因表达的生物钟分子机制
生活在作者体内的微生物的集合，包括细菌、病毒、古细菌和真菌，构成了人类微生物组。人体由独特的粘膜微环境组成，由多种细菌菌株居住，每种细菌都有不同的基因组，通过增加对环境的响应性来增强人类的先天遗传潜力。人类最大和最复杂的微生物群落存在于胃肠道。作者与胃肠道微生物群（GM）的关系是动态的，取决于宿主、微生物群之间的相互作用，以及宿主和微生物代谢对环境中节律性波动的反应，特别是摄入。GM经历了群落组成的昼夜变化和代谢功能的相应变化，这些变化受到大多数物种的节律和摄食行为的影响。识别调节这些节律性和双向相互作用的机制是一个新兴的重要研究领域。这篇综述描述了调节节律性宿主-微生物相互作用的因素及其对宿主代谢健康的影响，包括知识上的空白，这些空白一旦填补，可能会导致微生物衍生时代的微生物的发展。
生物失调期间宿主-GM相互作用的改变被认为是饮食和炎症相关疾病的重要驱动因素，如肥胖、肠易激综合征、癌症和心血管疾病。上述多种机制将昼夜节律性与GM丰度和功能联系起来，为理解与昼夜节律和GM破坏相关的病理状态的发展提供了一个新的框架。
睡眠-觉醒周期的变化睡眠时间和结构是由睡眠循环和睡眠稳态过程定义的。人类的睡眠-觉醒和活动节律会受到昼夜节律基因变异的影响，这些变异会影响昼夜节律时钟基因及其下游靶标的表达和时序。环境因素，如强加的工作时间表、时差和日出日落时间的季节性变化，会破坏调节进食和睡眠行为的时钟调节系统的同步性，对健康产生负面影响。轮班工作和其他形式的睡眠中断(如睡眠剥夺)与零食消费增加、饥饿增加以及大量营养素消费的质量和时间改变有关。据报道，与日工相比，轮班工人的高血压或高血压发病率更高，2型糖尿病患病率更高。
关于睡眠、昼夜节律和宿主代谢周期之间相互依存关系的更多细节，雷和雷迪以前已经讨论过，可以为下面的讨论提供更大的背景。总之，来自人类和动物昼夜节律紊乱模型的证据有助于证实昼夜节律紊乱、喂养行为和代谢功能变化之间的联系。除了对睡眠的循环控制之外，Gm来源的MamPs和睡眠行为之间还存在几个交互示例。胞壁酰二肽，细菌细胞壁分解的主要产物，刺激炎症反应蛋白，模拟血清素并引起嗜睡。鞭毛蛋白，另一种细菌产物，已被证明通过激活TLR5引起困倦。这些例子表明，对睡眠行为的控制比以前理解的更复杂，在睡眠行为中，昼夜节律系统和GM都起着重要作用。行为、生理、昼夜节律和分子表型以及微生物丰度的综合基因定位研究，在遗传多样性合作杂交小鼠群体报告了41种与微生物丰度和睡眠表型相关的疾病相关行为和生理表型。其中超过一半(22个)包含了不同丰度的双歧杆菌。先前的研究报告称，糖尿病db/db小鼠体内的Odoribacter、Prevotella和Rikenella的丰度升高，这些小鼠也容易出现睡眠障碍。与WT和杂合子动物相比，通过抗生素治疗db/db小鼠的Odoribacter大量减少，随后显示出以基因类型依赖的方式改变睡眠表型，增加了db/db小鼠的夜间睡眠。这些研究表明，微生物丰度的变化可能参与睡眠结构的调节，并有助于睡眠和代谢相关的病理。肠道微生物组组成的节律性振荡似乎依赖于脊髓神经的光刺激，表明睡眠/觉醒周期和强有力的GM节律性的相互依赖性。在持续黑暗条件下饲养两周的小鼠在整个实验过程中失去了GM的振荡，同时增加小肠中氯硝柳胺的含量，表明光照是GM动物正常昼夜节律的上游必要因素。
图2：生物钟系统、能量平衡和微生物群
与这些发现一致，实验证据支持睡眠中断的媒体效应。例如，在小鼠中，通过间歇性睡眠中断(SF)方案(即间歇性睡眠中断而不改变睡眠持续时间)导致的慢性循环中断导致食物摄入增加、胰岛素抵抗、白色脂肪块和炎症，以及、肠道微生物巨变，当SF方案停止时，这些症状恢复正常，类似地，用来自SF小鼠的微生物群常规化的无菌小鼠表现出与对照组小鼠相似的饥饿和脂肪组织炎症反应增加，表明SF的生理学效应是由GM介导的，并强调摄食行为是睡眠和GM之间的潜在联系。
饮食来源的信号(即能量相关的激素释放和信号通路)可以影响摄食行为模式和时钟基因表达的节律性及其下游目标，包括代谢基因。喂食高脂肪食物(HFD)和力比多的老鼠不仅增加了体重，而且通过在正常休息期间消耗更大比例的总卡路里来改变食物摄入。在实验环境中，摄食和光信号的去同步化(即在LD周期的非活动阶段消耗食物)和/或时钟核心基因的遗传操作已被证明对身体组成和代谢都有负面影响。Clock突变小鼠表现出摄食行为的昼夜节律减弱、葡萄糖代谢改变、摄食过度、肥胖和胰岛素不敏感。人类对生物钟基因变异的研究，包括clock、BMAL1、PER2和CRY2，与代谢综合征、腹部肥胖和葡萄糖稳态改变有关。这些报告提供了证据，表明与食物消耗相关的昼夜节律时钟系统的系统和局部扰动也可能是慢性代谢疾病发展的基础。最近的研究表明，GM可能在宿主饥饿和进食行为中发挥作用。肠神经系统中发现的神经激素、神经递质及其受体(如生长抑素、促肾上腺皮质激素和γ-氨基丁酸)与源自肠道细菌的代谢物同源。例如，结肠输注酪蛋白分解肽酶B蛋白(一种诱导饱腹感的激素-黑素细胞刺激素(a-MSH)的细菌蛋白同源物)，可使大鼠血浆PYY水平急剧升高，食物摄入受到抑制，并使食量长期减少。患有多种进食障碍(即神经性厌食症、神经性贪食症和暴食症)的患者的血浆ClpB水平升高，这支持了细菌产物和人类进食行为之间的联系.杨等人最近的一项研究报告了猪模型中短链脂肪酸合成酶和产乳酸细菌(如乳球菌和乳酸杆菌)的水平与平均日采食量之间的负相关关系，这表明Prevotellataxon的细菌物种可能是宿主食物摄入量增加的关键因素。此外，GM在色氨酸的调节中起作用，色氨酸是血清素的氨基酸前体，血清素是宿主肠道和中枢神经系统中与喂养行为相关的重要神经递质。这些研究表明，微生物代谢的产物可能有助于摄食行为的调节，并间接介导昼夜节律钟。
在人类中，微生物系统发育丰度的变化可以通过增加热量摄入进行实验诱导。与此同时，喂养行为已被证明可以改变GM成分的振荡。在吃正常食物的动物中，将进食限制在LD周期的活跃(黑暗)阶段，模拟了随意进食动物的微生物振荡。或者，在嗜酸乳杆菌和罗伊乳酸杆菌中，将喂养时间强加到非活性阶段会使正常循环细菌群的阶段移动约12小时。
在人类中，许多胃肠道疾病，包括胃消化不良、炎症性肠病、可冲洗性腹泻综合征和胃食管反流病，都与GM成分中的破坏循环心律失常和替代物有关。GM中特定分类群丰度的节律性损失可能会强烈预测2型糖尿病在多种成人队列中的发生率，最有效的是与体重指数相关的体重变化。他们发现了排便时间对血液重要因素的影响，解释了化学机械结构中的个体差异，提供了循环节律、重力和疾病之间的非人为联系。
图3：生理和节律参数的昼夜节律划分
此外，日常行为模式可能会影响微生物群和宿主之间的相互作用，新陈代谢。食物摄入和睡眠的时间是两个简单的机制，通过这两个机制，作者可以潜在地改变微生物副产物对健康的影响。例如，在动物模型中，将食物的获取限制在LD周期的活跃阶段，促进了强健的昼夜节律和代谢周期(即肝脏转录组、耗氧率和呼吸交换率[RER])，并且这种限制也被证明能够恢复与宿主代谢相关的细菌代谢比例的波动。作者以前曾报道过，在第一天和第四天的发育期或12周内，动物接受了不同常量营养成分(高脂肪或低脂肪)的限时“膳食”，根据膳食的成分，表现出明显不同的营养成分。在清醒期开始时，高脂肪餐(脂肪热量的45%)与清醒期的低脂肪餐相结合，与相对较高的饮食灵活性有关。在人类中，作者已经表明，在4周内食用高脂肪早餐会增加24小时脂肪氧化(基于RER)，而不会影响血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。食用高碳水化合物早餐的参与者RER值较高，空腹胰岛素和葡萄糖较高，胰岛素敏感性较低，这支持了作者的观察，即高碳水化合物清醒餐可能会损害代谢灵活性。作者的发现支持了另一个假设，即由于同步反馈信号，贫困人口的营养吸收和利用机制与减轻贫困的政策驱动的政策或机制不协调，这可能会间接影响过去的组成。微小的、可实现的行为变化(例如，改变营养消耗的时间和改善的水平基因)调节GM信号，使基因生物学中的基因管理克服对人类健康构成潜在威胁的环境。
作者已经开始理解饮食时间和宏观营养负荷对行为和生理过程同步化的影响，包括对宿主、GM和下游代谢影响的相互作用。饮食、心血管系统和糖尿病之间的相互作用突出了与时间相关的重要因素工作研究设计和数据收集对营养或药物治疗的健康影响的结论。当前的研究集中在技术特性上，即“健康”的微生物组对环境中的微生物进行治疗。然而，许多可用的人类研究可能会妨碍研究设计和执行的科学性，因为不考虑微生物的相互作用。为了制定有效的治疗干预措施并进行有效的疾病评估，食物摄入的时间、营养质量和数量以及样本收集的时间都需要考虑。详细的饮食数据应该在饮食质量和数量之外进行生态选择的饮食观察研究，包括饮食时间、持续时间和市场定位等方面的环境。就GM取样而言，时间是高度相关的，因为胃肠道转运时间因人而异，排便时间已被证明是微生物结构中一个重要的因素。未来的研究设计应包括与排便频率、习惯和收集时间相关的数据。所要求的工作要求由机会发展行为干预或新疗法来证明，这些疗法针对不同的条件，包括癌症、心血管疾病、肥胖和糖尿病。这篇综述中描述的研究不仅为基于微生物代谢物或肠道内化学机械环境修饰的行为疗法和药物设计的发展打开了大门，而且更重要的是，提供了一个框架来同步治疗性和行为性干预内源性循环系统，从而最大化肥胖和代谢性疾病的宿主健康结果。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.015
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