Cancer Discov：肥胖依赖的脂肪因子Chmerin是治疗慢性肾细胞癌的新靶点

导读

肾透明细胞癌(CcRCC)以中性脂质积聚和成脂转分化为特征。作者评估了ccRCC中的脂肪因子表达，发现肿瘤组织和患者血浆中脂肪因子趋化素呈肥胖依赖性升高。通过几种方法衰减趋化素可显著减少脂质沉积，并损害肿瘤细胞在体内和体外的生长。多组学研究表明，趋化素可抑制脂肪酸氧化，预防铁死亡，并维持脂肪酸水平，激活HIF2a表达。生物发生依赖于脂质的脂质CoQ和线粒体复合物IV在趋化素抑制后被发现降低，从而促进脂质活性氧的产生。针对趋化素的单克隆抗体导致了脂质储存的减少和肿瘤生长的减少，证明了趋化素抑制的翻译潜力。综上所述，肥胖和肿瘤细胞通过趋化素的表达参与了ccRCC，趋化素在ccRCC生物学中不可或缺。

论文ID

题目：Obesity-Dependent Adipokine Chemerin Suppresses Fatty Acid Oxidation to Confer Ferroptosis Resistance

译名：肥胖依赖的脂肪因子趋化因子抑制脂肪酸氧化，从而促进对铁死亡的抵抗

期刊：Cancer Discov

IF：29.497

发表时间：2021.3.23

通讯作者单位:迈阿密大学米勒医学院

DOI号：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1453

主要内容

在对块状肿瘤的分析中，ccrcc细胞表现出向脂肪细胞转分化的证据，已知脂肪细胞分泌多种因子，这些因子既能维持自身的脂肪细胞功能，又能促进远端细胞的脂肪细胞分化。为了验证ccrcc肿瘤细胞的转分化，作者利用肿瘤(n=3)和正常肾组织(n=5)的单细胞rna测序(scrna-seq)，通过比较肿瘤细胞和正常肾上皮簇，作者证实ccrcc肿瘤细胞表现出减少的肾上皮基因信号，有利于成脂信号。肿瘤细胞也表现出去分化和上皮向间充质转化，这与文献一致。为了确定对促进和维持ccRCC至关重要的潜在自分泌脂肪因子，作者使用癌症基因组图谱(TCGA)和肿瘤数据库进行了电子数据挖掘，并检查了100种已知脂肪因子与ccRCC的相关性，其中一些如图1b所示。根据显示ccRCC过度表达的研究数量以及与患者生存的相关性，对脂肪因子进行了排序；脂肪因子趋化蛋白是候选药物之一。根据scrna-seq数据，作者确定趋化蛋白在肿瘤中的表达来自ccrcc肿瘤细胞，而不是肿瘤微环境中的其他细胞，这与可能的自分泌途径一致。

图一：Chmerin在ccRCC中的临床意义

为了从功能上分析趋化蛋白在肾细胞癌中的作用，作者利用三种不同的shRNA在四种不同的肾细胞癌细胞系786-O、769-P、UOK101和A-498中稳定地敲除了趋化蛋白基因RARRES2。所有这些ccRCC细胞系都含有可检测到数量的趋化蛋白。与shGFP对照组相比，所有ccRCC等基因细胞系在Chemerin基因敲除后都表现出细胞增殖能力减弱，但HK-2细胞除外，HK-2细胞是永生化的近端小管上皮细胞。有趣的是，增殖抑制的程度似乎与总的趋化蛋白表达水平相关。为了消除shRNAs潜在的非靶点效应，作者还利用CRISPR-Cas9技术敲除趋化蛋白，这些细胞表现出更明显的增殖能力受损，几乎所有的细胞在检测的第9天就死亡了。为了探讨趋化蛋白是否在肾细胞癌的体内发生中起重要作用，将感染shGFP对照或shRARRES2病毒的786-O和769-P细胞模型移植到裸鼠的侧翼皮下。同样，两个独特的具有趋化蛋白基因敲除的786-O细胞的CRISPR-Cas9克隆和具有对照sgRNA的多克隆786-O细胞也被植入裸鼠的侧腹皮下。具有趋化蛋白抑制的肿瘤在基因敲除系统和基因敲除系统中均显示出显著的肿瘤形成能力受损；在基因敲除系统中Ki67染色减少。

图二：Chmerin在体内外调节ccRCC肿瘤生长

总结

当肥胖日益被认为是多种癌症的危险因素时，脂肪因子调节脂质代谢和铁下垂在ccrcc中的意义可能会产生广泛的影响。在免疫治疗取得最新进展之前，癌症治疗的主要焦点传统上是肿瘤和肿瘤微环境表型。对转型和进步的系统性中介的考虑仍然是一个被忽视的属性。虽然肥胖驱动的代谢介质可能与高脂质含量的癌症(如ccRCC和透明细胞卵巢肿瘤)特别相关，但癌症中的代谢变化基本上是普遍的。因此，以趋化素为靶点，阻断其对FAQ和铁死亡的下游影响，是一种概念上新颖的治疗方法，可能可以在其他疾病中建模。

原文链接

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1453

参考文献

1.Zhang Z, Lin E, Zhuang H, Xie L, Feng X, Liu J, et al. Construction of a novel gene- based model for prognosis prediction of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell Int  2020;20:27 doi 10.1186/s12935-020-1113-6.