来,一起看看新一期Nature Metabolism
看到眼睛了,原来是正面
虽然如何拍清楚黑猫的问题没解决
但脂肪组织的小伙伴---炎症细胞
给肥胖造成的代谢紊乱继续添乱
不清楚药物的作用机制
1、血管周围产热脂肪组织的谱系界定
中文摘要
棕色脂肪组织可以消耗大量能量,因此增加其大小或增强其活性对代谢疾病的治疗极具潜力。在人体中,发现大量的棕色脂肪细胞积累存在于紧靠大血管的位置,被称为血管周围脂肪组织(PVAT)。然而,对于PVAT的细胞起源仍知之甚少。本文明确了小鼠和人类血管周围脂肪祖细胞的细胞身份。在小鼠中,胸腔PVAT源自成纤维细胞谱系,包括祖细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg-)和前脂肪细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg+),其转录谱类似白色脂肪组织中的相应细胞类型。有趣的是,成年动物的主动脉外膜含有一群成脂平滑肌细胞(Myh11+、Pdgfra-和Pparg+)对血管周围脂肪细胞形成有贡献。同样地,单核RNA测序显示,人类PVAT中也包含可能是成纤维细胞和平滑肌样脂肪祖细胞的类群。总之,这些研究界定了产热PVAT的特异祖细胞群,为发展增强棕色脂肪活性的策略提供了基础。
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多种多样的产热脂肪
脂肪组织不仅是一个被动的能量储存库,还是一个活跃的代谢器官。棕色和米色脂肪虽然所处部位不同,发育来源不同但细胞形态特征相似,行使相同的产热功能,并在能量消耗方面有相同的潜力故并称为产热性脂肪组织。脂肪组织也是一种细胞异质性的内分泌器官,其主要成分是成熟脂肪细胞,起源于脂肪干细胞和祖细胞(ASPCs)。有关ASPC的研究进展、细胞亚群结构、层次结构、各脂肪库独特性质、功能和调控机制等方面的详细综述请关注“走向共识:哺乳动物脂肪干细胞和祖细胞的异质性” 代谢典藏系列文章。
ASPC(Cd34+、Cd29+和Pdgfra+)至少包括三个亚群: 脂肪干细胞(Pdgfra+, Pdgfrβ+, DPP4+, CD55+, Ly6a+),前体脂肪细胞(Pdgfra+, ICAM1+, VAP-1+),脂肪生成调节因子(CD142+)。在内脏脂肪中,脂肪干细胞的一个亚群被称为纤维炎性祖细胞 (Pdgfrβ+ ,Ly6c+),具有促炎和抑制成脂分化的表型。本文鉴定了血管周围脂肪组织PVAT,发现其源自成纤维细胞谱系,包括祖细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg-)、前脂肪细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg+)和成脂平滑肌细胞(Myh11+、Pdgfra-和Pparg+)。关于产热脂肪的生成、前体和发育过程以及产热机制的详细内容请回顾“产热脂肪:超越你想象”代谢典藏系列文章。
参考文献
[1]Cohen P, Spiegelman BM. Brown and Beige Fat: Molecular Parts of a Thermogenic Machine. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2346-51.
[2]Kahn CR, Wang G, Lee KY. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019 Oct 1;129(10):3990-4000. [3]Sarjeant K, Stephens JM. Adipogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Sep 1;4(9):a008417.
Defining the lineage of thermogenic perivascular adipose tissue
发表单位:Institute for Diabetes, Obesity & Metabolism, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
PI:Lucy Liaw & Patrick Seale 一作:Anthony R. Angueira
Abstract
原文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-021-00380-0
2、血管平滑肌来源的Trpv1+祖细胞是冷诱导产热脂肪细胞的来源
中文摘要
棕色脂肪组织(BAT)和米色脂肪组织部分通过其体温调节功能参与能量消耗调控,这使得这些组织成为治疗肥胖和代谢紊乱的优势靶点。虽然长期冷刺激能够促进棕色脂肪细胞的从头募集,但冷刺激诱导的产热脂肪细胞的确切来源还不完全清楚。本文中,我们确认了Trpv1+(瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1,小编按:即辣椒素受体)阳性的血管平滑肌(VSM)细胞是之前未被界定的产热脂肪祖细胞。肩胛间棕色脂肪库的单细胞RNA测序分析显示,除了已知的表达Pdgfrα (血小板源性生长因子受体α)的间充质祖细胞外,还存在一群表达温度敏感的阳离子通道Trpv1的VSM来源的脂肪祖细胞(VSM-APC)。我们证实冷刺激可诱导Trpv1+ VSM-APC增殖,并促使其分化为具有高度产热能力的脂肪细胞。总之,这些发现展示了单细胞分辨率下的产热脂肪细胞微环境,并确定了棕色和米色脂肪细胞发育的新细胞来源。
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TRP家族及TRPV1
TRPV1主要有以下生物学特性:
[1] 李魁君,李春刚,刘兴君. 辣椒素受体(TRPV1)的生物学作用及其作为药物靶点的研究进展 [J].沈阳药科大学学报, 2011,28(11):917-927.
[2] Bevan, S., Quallo, T. & Andersson, D. A. Trpv1. Handb Exp Pharmacol 222, 207-245,
Vascular smooth muscle-derived Trpv1+ progenitors are a source of cold-induced thermogenic adipocytes
发表单位:Section on Integrative Physiology and Metabolism, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School
PI:Yu-Hua T seng 一作:Farnaz Shamsi
Abstract
Brown adipose tissue (BAT) and beige fat function in energy expenditure in part due to their role in thermoregulation, making these tissues attractive targets for treating obesity and metabolic disorders. While prolonged cold exposure promotes de novo recruitment of brown adipocytes, the exact sources of cold-induced thermogenic adipocytes are not completely understood. Here, we identify transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (Trpv1)+ vascular smooth muscle (VSM) cells as previously unidentified thermogenic adipocyte progenitors. Single-cell RNA sequencing analysis of interscapular brown adipose depots reveals, in addition to the previously known platelet-derived growth factor receptor (Pdgfr)α-expressing mesenchymal progenitors, a population of VSM-derived adipocyte progenitor cells (VSM-APC) expressing the temperature-sensitive cation channel Trpv1. We demonstrate that cold exposure induces the proliferation of Trpv1+ VSM-APCs and enhances their differentiation to highly thermogenic adipocytes. Together, these findings illustrate the landscape of the thermogenic adipose niche at single-cell resolution and identify a new cellular origin for the development of brown and beige adipocytes.
原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846638/
3、抑制脂肪细胞中IL-17A轴能够抑制小鼠饮食诱导的肥胖和代谢紊乱
中文摘要
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IL-17A与肥胖
脂肪组织除了脂质储存外,还能够产生多种促炎细胞因子,包括IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10和IL-18。其中, IL-6对于CD4+ T细胞向辅助性T淋巴细胞系(Th17)的分化是至关重要的。
IL-17A是人体中重要的促炎细胞因子,主要由Th17分泌,在机体抵御胞外病原体入侵的早期免疫反应中发挥重要作用。近年来的研究表明,IL-17在脂肪组织和炎症反应之间有着重要联系。例如,研究发现在DIO小鼠中有较多的Th17细胞,能够产出更多的IL-17,进而导致慢性炎症的发生。本文通过抑制IL-17A表达或脂肪特异性敲除IL-17A,揭示了IL-17A通过磷酸化PPARγ Ser273位点,从而改变糖尿病和肥胖基因的表达的作用,为治疗肥胖提供了新的可能。
身份特别的PPARγ Ser273
人类的PPARγ含有479 个氨基酸残基,其中非配体依赖的N端是非配体依赖的转录活化区,对靶基因的表达起调节作用。当该结构域的Ser273残基被有丝裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases,MAPK)磷酸化后,PPARγ与配体的结合会受到抑制,PPARγ与靶基因启动子区的结合能力降低,对靶基因表达调控水平下降。除MAPK外,细胞周期蛋白依赖蛋白激酶5(cyclindependent kinase 5,CDK5)也能使Ser273发生磷酸化,且与脂肪细胞分化有关。研究发现,高热量饲喂的肥胖小鼠脂肪细胞中,CDK5含量较高,CDK5能够使PPARγ的ser273磷酸化,使胰岛素敏感的脂联素等表达减少。可见,CDK5在PPARγ调控脂肪形成中起到重要作用。
参考文献
[1] Harrington LE,Nat Immunol. 2005 Nov;6(11):1123-1132.
[2] Winer S, Eur J Immunol. 2009 Sep;39(9):2629-2635.
[3] Choi JH,Nature. 2010 Jul 22;466(7305):451-456.
Inhibition of the IL-17A axis in adipocytes suppresses diet-induced obesity and metabolic disorders in mice
发表单位:Molecular Oncology Programme, Growth Factors, Nutrients and Cancer Group, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
PI: Nabil Djouder,一作:Ana Teijeiro
原文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-021-00371-1
4、秋水仙碱特异性作用于肝脏,诱导抑制髓系细胞激活的肝脏因子
中文摘要
秋水仙碱作为一种传统药物已有数千年历史,至今仍被广泛用于治疗炎症和其他疾病.秋水仙碱能够结合微管蛋白并解聚微管,但目前这一机制如何阻止髓系细胞被招募到炎症组织尚不清楚。本文中我们发现秋水仙碱通过一种间接的机制,作用于肝脏因子的释放,从而抑制髓系细胞活化。我们发现,安全剂量的秋水仙碱特异性解聚肝细胞中的微管,但对血液循环中的髓系细胞的微管不起作用。在机制上,秋水仙碱激活肝细胞中的Nrf2,促进包括生长分化因子15(GDF15)的抗炎肝脏因子的分泌。NRF2和GDF15是秋水仙碱在体内发挥抗炎作用所必须的。秋水仙碱处理小鼠的血浆通过正向调控SHP-1 (PTPN6)磷酸酶,以GDF15依赖的方式抑制骨髓细胞中的炎症信号,但秋水仙碱诱导的GDF15及其受体的确切分子特征有待进一步描述。我们的研究表明,秋水仙碱的有效性和安全性取决于其对肝细胞的选择性作用,并揭示了一个新的肝-骨髓细胞通信轴。血浆GDF15水平和骨髓细胞SHP-1活性可能成为秋水仙碱药效的生物标志物。
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Nrf2
核因子E2相关因子2(Nuclear Factor Erythroid-2 Related Factor 2,Nrf2)是CNC转录因子家族成员,是细胞氧化应激反应中的关键因子,受Keap1的调控,通过与抗氧化反应元件ARE(antioxidant response element)相互作用,调节抗氧化蛋白的表达。
Nrf2-Keap1通路是保护细胞免受氧化应激的关键细胞防御机制。Nfr2是细胞保护性酶,抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的关键转录因子,它的作用是可以中和活性氧和恢复细胞氧化还原平衡。Keap1是Cullin 3 (Cul3)泛素连接酶的底物结合蛋白。在正常条件下,可以促进Nrf2在26S蛋白酶体中的泛素化和降解,维持其处于低水平。
当活性氧诱导时,Nrf2通过典型和非典型机制被激活以保护细胞免受氧化应激。在典型途径中,通过修饰Keap1的半胱氨酸残基导致Keap1/ cul3介导的Nrf2降解途径被阻断,使得Nrf2从Keap1诱导的泛素化中逃逸并激活Nrf2依赖的细胞保护基因。Nrf2的激活也可以通过一些内源性蛋白如p62和p21来实现,作为一种非典型的方式来干扰Nrf2 - keap1的相互作用。p62的KIR结构域竞争性地结合到Keap1的Kelch结构域(与Nrf2结合位点相同)导致Nrf2 - Keap1复合物的解离和Nrf2的激活,从而诱导ARE基因(如PPAR、NqO1、MRP2、Gstm3、Gclc等)的表达。Nrf2表达的增加也导致SQSTM1基因的转录激活,进而增加p62的积累。p62积累与Nrf2的激活之间构成正相关的前馈回路。
在本研究中发现秋水仙碱处理3和6小时后,小鼠肝脏中Keap1水平下降,Nrf2水平上升。秋水仙碱使得p62的磷酸化水平提高,进而提高了p62与keap1的亲和力,并且lc3被激活,从而激活了SQSTM1/p62依赖的选择性自噬导致Keap1的降解,进而诱导nrf2的激活。
GDF-15
Colchicine acts selectively in the liver to induce hepatokines that inhibit myeloid cell activation
发表单位:Department of Systems Biology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School
PI: Timothy J. Mitchison,一作:Jui-Hsia Weng
原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846641/
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