Gut：微生物调控在胰腺癌治疗中的潜力

导读

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌(PDAC)是一种侵袭性疾病，预后差。手术是唯一可能的根治方法，但只有在早期疾病患者中才有可能，而且大多数患者都患有不可切除的疾病。即使在接受切除的患者中，由于早期全身性播散，复发率也非常高。联合化疗仍然是晚期疾病患者的标准治疗方法，但对它的反应是不同的，而且它的毒性限制了治疗时间。单药免疫治疗的临床试验结果并未证明其对胰腺癌患者有效，即使与化疗或其他免疫治疗药物联合使用也不能证明其疗效。高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)被认为是胰腺癌免疫治疗效果不佳的主要原因之一。因此，迫切需要新的策略来调节抑制的TME。

论文ID

题目：Therapeutic potential of microbial modulation in pancreatic cancer

译名：微生物调控在胰腺癌治疗中的潜力

期刊：Gut

IF：19.819

发表时间：2021.4.27

通讯作者单位:美国德克萨斯州休斯敦市临床癌症预防科。

DOI号：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319807.

主要内容

几个小组使用临床前模型探索了整个肠道微生物区系调节胰腺肿瘤微生物区系和结果的潜力。为了接近人类的情况，Riquelme等人在小鼠身上进行了人类粪便微生物移植(HFMT)，这些小鼠后来接受了原位肿瘤细胞移植，以产生PDAC人源化微生物小鼠模型。这项研究表明，大约四分之一的人类PDAC微生物组成，而不是邻近的正常组织与人类捐赠者的肠道微生物区系重叠，这表明肠道和胰腺肿瘤之间存在微生物串扰。同一项研究还表明，人类捐赠者的肠道细菌可以有效地转移到这些小鼠的肠道中。此外，来自不同捐赠者的移植对人源化微生物小鼠的肿瘤微生物组成也有不同的调节作用。根据之前的小鼠研究，与使用来自短期幸存者的样本的hFMT相比，使用来自健康对照的样本的hFMT可导致较慢的肿瘤生长和更温和的TME免疫抑制逆转，而最有效的逆转TME免疫抑制和肿瘤生长的方法是使用来自无疾病证据的PDAC长期幸存者的样本的hFMT。值得注意的是，当移植后给予抗生素或当细胞毒性T细胞耗尽时，这种作用就会消失。这证明了hFMT通过调节肠道/肿瘤微生物轴和免疫系统对PDAC肿瘤产生积极影响的能力。所有这些证据表明，FMT可以调节肠道和肿瘤的微生物群、免疫激活状态和结果，为FMT与其他治疗方法(如化疗和免疫疗法)联合用于胰腺癌和其他肿瘤类型铺平了道路。

Fmt在临床实践中被有效地用于治疗艰难梭菌反复感染等疾病，几个正在进行的不同发展阶段的临床试验正在使用fmt治疗自身免疫、炎症和新陈代谢疾病。FMT作为治疗癌症的一种选择正逐渐引起更多的关注。几项hFMT的早期临床试验目前正在测试其在癌症治疗反应和减少治疗相关毒性方面的作用。正在进行的和未来的临床研究将需要确定fmt在调节人类胰腺肿瘤微生物群和增强免疫反应以最终提高存活率方面的安全性和有效性。

图一：FMT临床试验概述

总结

针对PDAC相关肠道和肿瘤微生物的研究可以采用三种策略：(1)通过使用抗生素清除宿主中的致癌细菌，(2)通过输送单一或多个微生物物种来增强免疫活性，以及(3)使用全FMT使PDAC患者的肠道和肿瘤环境“正常化”。最终，所有这些策略都有一个共同的目标，即从免疫抑制型TME转变为免疫激活型TME。此外，识别和更好地理解下游效应分子(如宿主或微生物代谢物)作为生物标志物和潜在的治疗靶点介导微生物反应的机制也可能是非常重要的。综上所述，微生物群的调节可能会作为现有癌症治疗的补充出现，其主要目标是通过逆转免疫抑制来提高疗效。因为到目前为止报道的大多数功能研究都是使用动物模型进行的，我们希望从即将到来的针对微生物组的临床试验中获得更多信息。

原文链接

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319807.

参考文献

1.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020.  CA Cancer J Clin 2020; 70:7–30