日本汉方制剂对我国经典名方注册监管的启示

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⊙文章来源：《世界科学技术—中医药现代化★思路与方法》

⊙作者：薛斐然，周贝

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京 100038）

摘要

日本汉方制剂在日本的注册监管与中国来源于古代经典名方的中药复方制剂（以下简称“经典名方”）存在一定的相似之处。本文从日本汉方制剂的特点、注册监管的背景和特点进行了分析说明，建议中国有关部门在制定来源于古代经典名方的中药复方制剂的具体目录时，充分考虑日本汉方制剂发展过程中所走的弯路和目前日本药政部门所开展的再评价和规范化相关工作。

汉方制剂是指为了日本汉方医学的治疗，按一定规则组合了的中药，且基于东洋医学理论，被用于药物疗法的处方制剂。日本汉方制剂在日本的注册监管与中国来源于古籍的经典名方存在一定的相似之处。通过分析日本汉方制剂注册监管的背景、要求及现状，将有助于我们更为理智的认识日本汉方制剂，从而更好的回避日本汉方制剂发展过程中走过的弯路。

1 日本汉方药的特点

复方中药在日本称为“汉方制剂”，主要分为“医用汉方制剂”和“一般用汉方制剂”。其中，医用汉方制剂适用于日本的社会保险和国民健康保险，须由医生开处方，在医院的药局或调剂药局买药，相当于中国的处方药；一般用汉方制剂均不适用于日本的社会保险和国民健康保险，由民众在各类药局自行购买使用，相当于中国的非处方药。目前，医用汉方制剂处方148个，一般用汉方制剂处方 294 个，绝大多数医用汉方制剂亦可作为一般用汉方制剂流通，剂型主要以颗粒剂为主。由于日本没有专门的传统医学的政府行政机构和汉方医师执业资格认定，也没有专门培养传统医师的大学和国家制定的教科书，因此，在日本所有的医用汉方制剂均为西医师使用。

日本汉方制剂在日本的市场占有率比较低。据不完全统计，2016年日本所有汉方药销售额约为11.9亿美金，折合人民币约81.78亿人民币，其中医用汉方制剂仅占日本社会保险和国民健康保险年度费用总额的1.2%-1.5%，一般用汉方制剂占非处方药物（自费药物）市场的1.4%左右。全日本汉方制剂的生产企业仅18家，其中的津村药业占据了超过80%的市场份额。

2 日本汉方制剂的注册监管特点

日本汉方药的审批主要基于《一般用汉方制剂承认基准》（以下简称“《一般汉方基准》”），市售所有汉方制剂的处方基本均来源于此，这是日本汉方制剂研究及生产的基础。最初由日本厚生劳动省组织行业专家确定备选处方，经过日本中央药事委员会讨论、征求意见后于1975年颁布，收录了210个处方，其中有148个处方可以作为医用汉方制剂。《一般汉方基准》颁布以后，由日本药事与食品卫生委员会（日本厚生劳动省的顾问机构，由中央药事委员会与食品卫生研究委员会合并而来）根据一般用汉方处方审查调研小组（组长一般为日本国立药品食品卫生研究所生药部长）的调查结果等会议讨论确定增补的处方，最终以厚生劳动省医药食品局审查管理课长通知的形式对外公布，最近一次增补为 2012 年。目前，《一般汉方基准》共收载处方 294 个，这些处方绝大部分出自《伤寒论》、《金匮要略》、《和剂局方》、《万病回春》、《外台秘要方》、《千金方》等中医经典名著，也收录的少量日本当地的临床经验方，如女神散（前田家方）、治打扑一方（香川修庵经验方）、排脓散及汤（吉益东洞经验方）等，每一处方均包含明确的配伍、用法用量以及功能主治，其中各药用量多为明确的范围，功能主治主要用西医病名表述。

根据日本药品注册的相关要求，任何企业均可以在《一般汉方基准》中规定的处方组成、用法用量及功能主治范围内，自主确定成品剂型、制定制备工艺及质量标准，只要在制备工艺中使用水为溶剂即可免除药理和临床研究而直接申请生产许可；如采用其他工艺或未被收录的处方的新的医用汉方制剂，则需要提供处方合理性依据并进行药理毒理学和临床研究，不能减免。新的医用汉方制剂注册要求多、研发难度大，因此自《一般汉方基准》颁布以来，日本汉方制剂企业没有进行新的医用汉方制剂研发的成功案例。

日本汉方制剂说明书所载事项与中国说明书基本相同，由生产企业起草，日本药品医疗器械局（Pharma⁃ceuticals and Medicine Devices Agency，PMDA）相关部门负责审核，其中功能主治表述有申请人根据《一般汉方基准》自行确定，PMDA会根据不良反应监测情况与生产企业沟通修改不良反应和注意事项。

3 日本汉方对中国经典名方注册监管启示

中国经典名方和日本汉方药都采用目录管理，主要目的均为更好的继承传统，保证临床调剂的方便使用；对于目录收载的处方如采用传统工艺均不要求进行临床研究，存在一定的相似性。但是，由于医药卫生政策的巨大差异，日本汉方制剂与中国经典名方在研发特点、医疗卫生中的作用和地位等多个方面存在不同，日本汉方制剂的监管经验对中国经典名方注册监管要求制定的参考意义有限。其中的主要原因包括：①日本汉方制剂的体量比较小，占日本医药市场的2%左右，仅 18 家生产企业，经过多年的发展形成了一家独大的市场格局；中国中成药体量远大于日本，全国有2 088家通过药品生产质量管理规范（Good Manufactur⁃ing Practice，GMP）认证的制药企业生产中成药，2015年中药工业总产值 7 866 亿元，占医药产业规模的28.55%，一旦经典名方的相关政策和技术要求落地，将会迎来新一轮的注册申请高峰，可以预测市场竞争会比较激烈；②日本没有传统医学医师的执业资格认定，医用汉方制剂均由西医师使用，其说明书中功能主治表述主要采用西医病名；中国目前执业医师类别分为临床、中医、口腔和公共卫生，存在着非中医师能否合理使用经典名方的临床用药风险；③日本汉方制剂的市场规模不大，日本汉方制剂市场主要由日本津村药业把持，企业自律性高、剂型单一，企业对创新药研发缺乏热情，因此注册监管主要集中在上市后不良反应监测上；中国中成药生产企业规模、研发及生产实力相差比较大，注册上市和上市后监管需要并重。

与此同时，我们也应该看到，日本汉方药经过多年的发展，也暴露出多方面的问题和教训，对于中国经典名方政策的制定具有极高的警示意义：①由于《一般汉方基准》中所载处方组成用量多为范围；虽然《一般汉方基准》中对于处方的功能主治有所规定，但日本药政部门并不要求各生产企业与《一般汉方基准》完全一致，生产企业可在一定范围内自行确定说明书功能主治的表述，因而日本汉方制剂不同生产企业同名不同方不同功能主治的现象非常普遍。如真武汤制剂共有6 家企业生产，共有 4 个不同处方，药味组成和用量及功能主治均存在差异，《日本药典》同时收录了 4 个不同的处方；②日本汉方制剂功能主治表述主要使用西医病名，表述非常宽泛，如“神经症”等目前已被废弃；上市前均未进行过临床研究，用法用量中没有疗程的限定，功能主治中所载的西医病名缺少临床证据的支持，上市后的基于西医明确疾病的循证医学临床研究均为生产企业发起，主要用于市场营销。近年来，日本药政部门通过汉方制剂再评价的方式推动不同企业生产的同品种制剂说明书的修订工作，以规范说明书功能主治表述、规范临床用药。③日本从1994年1月至1999 年 12 月报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188 例间质性肺炎并导致 22 人死亡之后，监管部门和生产企业都进一步加强了说明书中安全性信息的修订和完善工作，并要求所有日本市售小柴胡汤汉方制剂修改说明书中警示语、禁忌、不良反应、注意事项表述。

4 总结与展望

2016年2月，国务院印发了《中医药发展战略规划588纲要（2016-2030年）》把中医药发展上升为国家战略，对新时期推进中医药事业发展做出系统部署；2016年10月，中共中央、国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》，提出一系列振兴中医药发展、服务健康中国建设的任务和举措；2016 年 12 月《中医药法》发布，中医药的发展迎来大好时机。经典名方政策的落地实施将极大的推动中医药的传承和发展，但推动经典名方上市的同时也应充分看到日本汉方制剂发展过程中所走的弯路和目前日本药政部门所开展的再评价和规范化相关工作，建议有关部门在制定目录时参考日本汉方药《一般汉方基准》的撰写体例，严格考据，明确目录中各处方组成、各味药量、用法用量和功能主治，保证同名、同方、同功能主治，避免混乱；并组织行业专家根据古籍记载、现代研究及同类已上市品种不良反应监测情况，撰写不良反应、禁忌和注意事项，并对疗程进行必要的限定或提示，指导临床合理用药。

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