本文原载于《国际外科学杂志》2016年第1期
胆囊结石是普通外科常见的疾病之一，欧美发达国家胆囊结石发病率为10％一15％，美国约有630万男性和1420万女性胆囊结石患者，医疗花费逐年递增，每年耗资40亿一62亿美元。亚洲发展中国家发病率也逐年增高。我国20世纪90年代胆囊结石发病率约为3．5％，而2009年我国女性与男性患病率分别为11．6％和9．9％，平均患病率为10．7％～。中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会公布的(2009中国卫生统计年鉴》资料显示，省部级医院每例胆囊切除患者所耗费的医疗费用约为1．2万元，我国人口基数大，胆囊结石患者长期体检、并发症处理等相关卫生经济耗资巨大。
近年来，我们发现胆囊结石已不是独立存在的疾病，其形成及进展常伴随其他多种代谢性疾病，如肥胖症、高血压病、高脂血症、2型糖尿病、高胰岛素血症及代谢综合征等。胆囊结石的病理生理机制和病程发展的预防、控制、治疗需要多学科协作和转化医学的贡献和实施。我们就当前对这一外科基本问题的认识和治疗面临的新挑战阐述如下。
胆囊结石分为胆固醇结石和胆色素结石。胆固醇结石指以胆固醇为主(95％以上)的结石，占75％。胆色素结石指富含胆红素钙的结石，可再分为黑色胆色素结石(20％)和棕色胆色素结石(4．5％)。一般认为，胆囊结石的发生受遗传及环境因素的双重影响。女性、高龄、种族／家族史是胆囊结石的高发因素。在胆囊结石的病理形成过程中主要有5种复合因素参与：(1)已在小鼠和人类中证实，多种胆囊结石相关基因(LITH genes)缺失与胆囊结石形成密切相关；(2)肝细胞过度分泌胆固醇；(3)胆囊收缩功能下降；(4)多种黏蛋白过分泌使得胆囊腔内黏蛋白胶聚集；(5)肠道因素改变，包括NPCILl信号通路改变使肠道胆固醇吸收增加、肠肝循环时间缩短、小肠神经内分泌激素和菌群改变等。
近年来，人们对胆囊胆汁成分及胆囊内结石形成的机制有了更多了解。胆汁由超过90％的水及水溶性的胆酸盐和非水溶性的胆固醇和磷脂组成。胆酸盐在超过临界胶粒浓度(1—3 mm)后形成简单胶粒并与胆固醇结合，增加了胆固醇的水溶性。磷脂在水中可自身形成双链载体，容纳简单胶粒及胆固醇并形成复合胶粒。共同存在于胆汁的简单胶粒、复合胶粒及磷脂双链载体数量决定了胆固醇的溶解性。当胆固醇溶解度下降时，胆固醇首先形成固体板样晶体，然后在胆汁黏蛋白的参与下形成肉眼可见的结石旧J。肥胖、代谢综合征、短期内体重下降、高胆固醇饮食、雌激素和口服避孕药、妊娠及胰岛素抵抗均可加速上述改变HJ。其中胰岛素抵抗可同时改变胆汁环境并损害胆囊收缩，是胆囊结石形成的重要因素。
大多数意外发现胆囊结石的患者不会出现症状(症状的年发病率仅1％～4％)，在随访lo～15年期间，15％～25％的患者会出现症状。主要表现为胆绞痛，典型者位于右上腹、中上腹，少数位于胸骨下的强烈钝痛，常放射至右侧肩胛区域，常伴有出汗、恶心呕吐，通常持续30—60 min后开始消退¨1。大多数患者症状轻微或不典型。但一旦出现症状，就可能反复发作。有胆绞痛病史的患者70％在2年内症状复发，出现并发症的风险也相应增加。但总体而言，胆囊结石并发症年发病率为1％～2％E71。常见的并发症包括急、慢性胆囊炎，胆总管结石，胆源性胰腺炎和胆囊癌等。
2．1急性胆囊炎
胆囊结石常因嵌顿并阻塞胆囊管而引起急性胆囊炎，如不及时处理，可进一步进展至化脓性胆囊炎、坏疽性胆囊炎。如果继发胆囊穿孔，可随之形成胆囊周围脓肿、急性腹膜炎、胆肠内瘘或胆石性肠梗阻，总体致死风险<>％。急性胆囊炎的基础治疗包括禁食、静脉补液、抗生素治疗和镇痛。早期胆囊切除应作为一线治疗。有近期的研究建议在起病两天内施行胆囊切除，以降低中转开腹率。如因诊断晚、手术风险高或其他因素而不能施行早期胆囊切除，则应行延期胆囊切除(至少6周以后)，以降低并发症率。对于胆囊炎症严重的患者如手术风险极高，可行经皮穿刺胆囊造瘘，成功率高、并发症率低，90％接受穿刺的急性胆囊炎患者可获缓解。
2．2胆总管结石
胆总管结石可继发于胆囊结石，造成胆总管梗阻(多为不完全性梗阻)，导致胆汁引流不畅。如梗阻持续超过5年，可继发胆汁性肝硬化、门静脉高压甚至肝功能衰竭。MRCP是诊断胆管树结石既无创准确率又高的检查，推荐术前使用。胆总管结石的处理策略多样，其中性价比最高的方式是腹腔镜胆囊切除联合术中胆管造影，并根据造影结果决定是否在术后行ERCP取石。腹腔镜胆囊切除联合术中胆总管探查可减少住院时问和花费。目前应用最广的方式是先行ECRP+十二指肠乳头切开取石，然后在急性炎症水肿吸收后行预防性胆囊切除。也有报道认为胆囊切除+术中内镜下乳头切开取石，相比术前乳头切开取石可减少并发症和住院时间。
2．3胆源性胰腺炎
较小的胆石一过性排石(一部分是水肿因素)或堵塞胆总管可致胆汁反流入胰管而引起胆源性胰腺炎，占所有急性胰腺炎的35％一40％。腹部CT和MRCP最常用于诊断胆总管结石和近端扩张。对急性胆源性胰腺炎合并胆管炎者主要的治疗方式首选早期ERCP(24 h内)+乳头切开取石。
2．4胆囊癌
目前认为胆囊结石大于3 cm、瓷胆囊、结石合并息肉是胆囊癌的高危因素。胆囊癌患者80％以上合并胆囊结石，但胆石症患者仅有<>％发生胆囊癌变，特别是无症状胆囊结石胆囊癌发病率<>．01％。胆囊癌的其他高危因素尚有种族(印第安裔女性、新西兰毛利人)、部分胆囊壁钙化、胆囊多发息肉、胆囊慢性感染(沙门氏菌、胆汁螺旋杆菌)、环境暴露(重金属、氡、吸烟)、胆胰管汇合处变异和肥胖等。
无症状性胆囊结石者大多终身不出现胆绞痛，因此目前大多建议对无症状胆囊结石采取期待治疗，等到患者出现症状后再行手术，以避免不必要的胆囊切除Ⅲ1。但对存在胆石继发性症状、胆源性胰腺炎，或胆囊癌高危因素者(如结石>3 cm、瓷胆囊、胆囊结石合并胆囊息肉、胆囊收缩功能差并胆囊小结石)，建议行预防性胆囊切除，其意义在于避免急诊胆囊切除可能带来的急性并发症，如急性胆管炎、急性胆囊炎、胆总管结石梗阻或胆囊癌变…。症状性胆囊结石以一次或多次典型的胆绞痛为特征，现行的治疗手段包括胆囊切除、溶石治疗和保胆取石。
3．1胆囊切除
胆囊切除是目前对于无并发症胆囊结石的确定性治疗，包括腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic chole—cystectomy，LC)、小切口胆囊切除(切口长度小于8 cm)和开腹胆囊切除。LC和小切口胆囊切除相比开腹胆囊切除更安全(病死率0．1％～0．7％)和经济(住院时间更短、花费更低)嵋卜22。。需注意的是对于腹腔镜下胆囊三角分离困难者，应尽早转开腹以避免胆管损伤等严重并发症旧3I。经自然孔道的内镜手术(NOTES)行胆囊切除国内外均有开展，但仅限于少数中心。美国胃肠和内镜外科学会建议对于存在腹腔镜高危因素的患者(如肝硬化Child C期、未治疗的凝血疾病、可疑胆囊癌、晚期妊娠)应直接采取开腹胆囊切除术。
腹腔镜胆囊切除广泛开展已有数十年历史，尽管安全性高、创伤小，但我们不应忽略胆囊切除后所带来的手术相关风险和术后远期消化／代谢改变方面的改变。Shen等在5672例中国人群研究中发现，胆囊切除术后代谢综合征发病率达63．5％，远高于未行胆囊切除的胆囊结石患者(47．0％)或无胆囊结石人群(30．3％)，提示胆囊切除提高了代谢综合征的发病风险。一项包括17 612例胆囊切除患者的研究提示，胆囊切除是非酒精性脂肪肝的独立危险因素，可能与胆囊切除后肝脂肪变性增加、胆汁酸合成和肠肝循环增加有关。Barrera等旧副研究显示，胆囊是成纤维生长因子一19(Fibroblast growth factor．19，FGF一19)分泌的重要部位，而FGF一19是胆酸合成和胆囊充盈的重要调节因子。胆囊切除后FGF一19峰值下降，血浆胆酸增加2倍，而胆酸代谢异常可能是胆囊切除后代谢紊乱的重要因素。胆囊切除术后是否伴有结肠癌高发，目前尚存有争议。有研究提出胆囊切除后胆汁直接排泌至肠道，肠肝循环增加，次级胆酸增多，受其影响肠黏膜易出现增生异常，可能导致结肠癌的发病率增加。与其相反，也有研究表明胆囊切除后消化系统的肿瘤发病率并不呈现随暴露时间的延长而增加的规律怛9|。对此，仍需要进一步的流行病学研究。
3．2溶石治疗
引发症状的胆石很少单用药物治疗，单纯的药物溶石仅有选择地用于小部分患者(≤5 mm的非钙化的胆固醇结石，同时患者因手术风险大、拒绝手术或症状<>～3次／月且口服镇痛药可缓解)。溶石治疗主要采用熊去氧胆酸(UDCA)或牛磺酸熊去氧胆酸(TUDCA)，该药可以减少肝脏的胆固醇分泌，促进胆石溶解，且可缓解症状较轻或不适于行腹腔镜手术患者的症状。溶石治疗的成功率取决于患者的依从性、结石的特征、胆囊功能及医师经验。有随访资料报道直径<5>的胆囊结石患者口服UDCA治疗6个月后，90％患者的胆石完全消失。而对于较大结石或多发结石，溶石治疗1年后仅有<>％一50％的胆石消失。胆石复发是溶石治疗后的主要问题，药物溶石后每年的结石复发率为10％～15％，5年约50％的结石复发。
3．3外科保胆取石
对于存在功能的胆囊，直接进行胆囊切除治疗有症状但无严重并发症的胆囊结石是否恰当，国内外均已开展讨论，并取得部分证据。Jungst等3列报道50例行保胆取石手术，术前胆囊排空率>30％，平均随访3．6年，结石复发率为20％。Ure等研究显示，采用腹腔镜下胆囊切开取石治疗9例儿童胆囊结石患者，平均随访20．9个月，无胆囊结石复发。目前中华医学会胆道外科学组正在进行一项关于腹腔镜胆囊结石清除术治疗胆石病的多中心前瞻性病例对照研究，通过比较腹腔镜胆囊结石清除术组(对照组)和腹腔镜胆囊结石清除术+UDCA(治疗组)来观察腹腔镜胆囊结石清除术后的胆结石复发率、分析影响结石复发的高危因素、观察Lc术后UDCA预防胆结石的疗效，并比较两组结石复发率、胆囊功能及症状缓解率的差异。
外科保胆取石包括开腹胆囊切开取石、超声引导下经皮穿刺造瘘胆管镜取石、腹腔镜联合胆管镜胆囊切开取石等。结石复发是各种保胆手术的主要问题，国内报道术后5～10年结石复发率为2％～40％。，认为胆囊内直视胆管镜的应用及取尽结石是减少结石复发的关键因素。保胆手术后复发的高危因素与胆囊内多发结石、喜食油腻饮食、胆囊结石家族史、胆囊运动功能差、伴发肝脏疾患等因素有关。
胆囊结石患者大多数终生无症状，控制明确的危险因素有助于减少胆囊结石并发症风险及其带来的巨大卫生开支。瑞典的双胞胎注册研究发现遗传因素只占胆石形成风险的25％，基因一环境交互作用和基因表达可能起到重要作用‘3川。除遗传因素之外，胆囊结石危险因素的一级预防应包括通过防治肥胖(降低BMI和腰同过大)、胰岛素抵抗、高脂血症(增加高密度脂蛋白含量减低)等代谢异常、改变不合理的生活习惯(规律的体育锻炼；高纤维、高钙饮食；多摄入不饱和脂肪酸特别是坚果)来预防胆石的形成。对于已形成的无症状性或症状性胆囊结石，应更加重视降低高危因素，提倡合理的二级预防以减少胆石相关并发症。
腹腔镜胆囊切除治疗胆囊结石已有多年，对于治疗的远期效果、带来的风险及治疗前景应适时重新认识和评估。胆囊结石的病因及影响进展的因素较多，应全面审视并据此制订综合预防策略。随着对胆囊结石形成机制认识的深人，更多有针对靶点的药物有望开发。对于有严重并发症的胆囊结石，目前的治疗已有明确共识，应积极规范处理流程，降低并发症和病死率。对于有高危进展的无症状或有轻微症状的胆囊结石患者，如何制订个体化治疗方案，在保留有功能的胆囊和减少并发症发生之间获取平衡，施行新的治疗策略，有待于更多临床证据和更多研究。
参考文献（略）
(收稿日期：2015—12一12)
联系客服
